阿爾茨海默氏病的治療方法技術

本發明專利技術涉及用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物的抗體。更具體地說，本發明專利技術涉及抗體在用于制備預防和／或治療阿爾茨海默氏病的藥物中的應用，該抗體可以特異性識別淀粉樣β肽Ａβ４０和Ａβ４２的任何一種主要變體。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及一種用于治療和/或預防與淀粉樣沉積物的存在相關的疾病的方法，該疾病包括阿爾茨海默氏病。
技術介紹
關于生物化學現象和代謝現象的一些事實是已知的，這些現象與阿爾茨海默氏病(AD)的存在是相關的。在患有AD的患者腦中觀察到的兩種結構和組織病理學的改變是神經纖維的纏結(NFT)和淀粉樣沉積物。雖然神經元內神經纖維的纏結還出現在其它的神經退行性疾病中，但是淀粉樣沉積物在神經元內空間(神經炎斑塊)以及接近于微脈管系統(脈管斑塊)處均存在，這似乎是AD的特征。其中，神經炎斑塊似乎最常見(Price，D.L.及同事，DrugDevelopment Research(1985)559-68)。這些淀粉樣斑塊的主要成分是命名為淀粉樣肽Aβ4的40-42個氨基酸的肽。這些淀粉樣肽Aβ4是一種源于被命名為淀粉樣肽Aβ4的前體蛋白(βAPP)的膜糖蛋白的蛋白分解的多肽。這些蛋白(淀粉樣肽的前體)包括695到770個氨基酸，它們全部由同一基因轉錄。已經鑒定出了淀粉樣肽Aβ4的兩種主要變體，肽Aβ40和Aβ42，分別包含40和42個氨基酸，這些變體在生理和病理條件下均存在，但組織分布不同。42個氨基酸的變體是位于患有AD的患者的腦中的淀粉樣斑塊中的主要形式。到目前為止，已經提出了不同的可能解決方案，以便提供對抗AD的可能的疫苗。在EP526511中，建議將順勢療法劑量的Aβ用于預先確認患有AD的患者。然而，由于所用的劑量，在血漿內循環的內源性Aβ的水平幾乎沒有變化，因而不會預想到具有治療性的益處。Schenk等人(Nature，1999；400173-177)描述了具有Aβ42的轉基因小鼠PDAPP的免疫作用，其過度表達人類突變體APP，因而可以防止淀粉樣斑塊、神經炎性營養不良和星形神經膠質增生的形成。在WO9927944(Schenk D.)中，描述了通過給患者施用Aβ42來治療AD。在4個歐洲國家和美國的360名診斷有中等到中度AD的患者的III期臨床試驗中，其中將淀粉樣肽Aβ42用作抗原，在一些患者中報導有腦炎后停止(Scrip Daily Online，2002年2月25日，S007455320，The Scientist 16[7]22，2002年4月1日)。利用內源性蛋白質作為疫苗(或者將天然存在于動物中的蛋白質作為疫苗接種)的問題(肽Aβ42通常就是如此)是有機體通過產生對抗Aβ42的抗體和對抗也許還具有至今尚為未知的生理功能的較小部分的抗體來應答，在一些可能的問題中，我們能夠提及的是由于對抗內源性蛋白質的抗體的產生而導致自身免疫性疾病的可能的發展；由于免疫系統不能識別內源性抗原而導致對于產生免疫應答的困難；以及急性炎性反應的可能的發展。本專利技術是通過施用一種肽、與蛋白質結合的Aβ的C-末端部分針對阿爾茨海默氏病以及其它淀粉樣蛋白病變的治療，在本專利技術的優選具體實施例中所述蛋白質是匙孔血藍蛋白。
技術實現思路
本專利技術涉及用于預防和/或治療阿爾茨海默氏病以及其它相關的淀粉樣蛋白病變的疫苗。根據本專利技術的優選具體實施例，提供了一種用于預防和/或治療阿爾茨海默氏病以及其它相關疾病的疫苗，其克服了與利用肽、蛋白質或內源性免疫原相關的缺點。以淀粉樣沉積物為特征的其他疾病的實例是島狀(islandic)遺傳性綜合癥、多發性骨髓瘤、以及海綿狀腦炎，包括克-雅氏病。免疫應答的介入可以是主動的，如當施用免疫原用以誘導產生與患者體內的Aβ進行反應的抗體時，或者是被動的，如當施用的抗體自動與患者體內的Aβ進行反應。出于本專利技術的目的，對下面的術語定義如下術語“相關的淀粉樣蛋白疾病”包括與淀粉樣蛋白的累積有關的疾病，其可以局限于一個器官(局部的淀粉樣變性)或者遍及多個器官(全身性淀粉樣變性)。繼發性淀粉樣變性可以與以下病變有關慢性感染(如，結核病)或慢性炎癥(如，類風濕性關節炎)、家族性地中海熱(FMF)以及在長期的血液透析治療的患者中發現的其它類型的全身淀粉樣變性。淀粉樣變性的局部類型包括，但不限于II型糖尿病和與之相關的任何其它疾病、伴有瘙癢癥的神經退行性疾病、牛海綿狀腦炎、克-雅氏病、阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣血管病。所使用的術語“被動免疫”是指將抗體或其部分施用于個體，其意圖是給予該個體免疫力。第一方面，本專利技術提供了用作免疫原或用作抗體的肽在制備用于預防和/或治療以淀粉樣沉積物為特征的疾病的藥物中的應用。所述方法包括誘導可以對抗患者體內的淀粉樣沉積物的肽成分的免疫反應(應答)。所述誘導可以是主動的(通過施用免疫原)或者是被動的(通過施用抗體或抗體的活性部分或抗體的衍生物)。在本專利技術的優選具體實施例中，該疾病是阿爾茨海默氏病。所得到的藥物可以用于無癥狀的患者，也可以用于那些顯示出所述疾病癥狀的患者。根據本專利技術，能夠引起直接對抗淀粉樣斑塊的某些成分的免疫反應的組合物對于治療或預防與淀粉樣沉積物相關的疾病是有效的。特別是，根據本專利技術的一個方面，當將得自其中的免疫刺激劑量的肽或抗體施用于患者時，可以防止該患者的淀粉樣蛋白的發展、減少淀粉樣蛋白的癥狀和/或減少淀粉樣蛋白的沉積過程。根據本專利技術的一方面，該抗體借助作為免疫原的與蛋白質(共軛)結合的肽，通過免疫哺乳動物或禽類而得到。根據本專利技術的優選具體實施例，用于免疫的哺乳動物可以是反芻動物、馬科動物、兔類動物、食肉動物、靈長類動物、或任何其它允許從其中提取足夠量的血清用于(得到)抗體的動物。在用于免疫的禽類中，我們可以提及，但決不限于雞形目、雁形目和鴿形目，連同其它。根據本專利技術的優選具體實施例，其提供了用作免疫原用以產生能夠特異性識別β淀粉樣肽Aβ40和Aβ42的任何主要變體的抗體與蛋白(共軛)結合的肽在制備用于預防和/或治療以患者腦中淀粉樣沉積物的累積為特征的疾病中的應用，。根據本專利技術的最優選具體實施例，用于與所述肽結合的蛋白質是匙孔血藍蛋白。根據本專利技術的更優選具體實施例，該肽選自由以下肽組成的組中序列號為SEQ ID No 1的肽、序列號為SEQ ID No 2的肽、序列號為SEQ ID No 3的肽、序列號為SEQ ID No 4的肽、通過(切割)消除序列號為1的肽(SEQ ID No 1)、序列號為2的肽(SEQ IDNo 2)、序列號為3的肽(SEQ ID No 3)或序列號為4的肽(SEQ IDNo 4)的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基而產生的肽、以及通過將(適合于與所述蛋白質結合的)殘基添加到序列號為1的肽(SEQID No 1)、序列號為2的肽(SEQ ID No 2)、序列號為3的肽(SEQID No 3)或序列號為4的肽(SEQ ID No 4)的任意肽上而產生的加長的肽。根據另一優選的具體實施例，該肽選自由以下肽組成的組中序列號為1的肽(SEQ ID No 1)、具有通過消除序列號為1的肽(SEQID No 1)的N-末端和/或C-末端氨基酸殘基而產生的序列的肽、以及通過將對于與蛋白質結合所需要的氨基酸殘基加入到任何上述序列而產生的肽。在本專利技術的另一優選具體實施例中，該肽選自由以下肽組成的組中序列號為2的肽(SEQ ID No 2)、具有通過消除序列號為2的肽(SEQ ID No 2)的N-末端和/或C-末端氨基酸殘基而產生的序列的肽、以及通過將對于與蛋白質結合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種可以用作免疫原以產生能夠特異性識別β淀粉樣肽Ａβ４０和Ａβ４２的任何主要變體的抗體的與蛋白質結合的肽在制備用于預防和／或治療以患者腦中淀粉樣沉積物的累積為特征的疾病的藥物中的應用。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】ES 2003-5-8 P2003010541.一種可以用作免疫原以產生能夠特異性識別β淀粉樣肽Aβ40和Aβ42的任何主要變體的抗體的與蛋白質結合的肽在制備用于預防和/或治療以患者腦中淀粉樣沉積物的累積為特征的疾病的藥物中的應用。2.根據前述權利要求1所述的應用，其特征在于所述疾病是阿爾茨海默氏病。3.根據前述權利要求1所述的應用，其特征在于所述蛋白質是匙孔血藍蛋白。4.根據前述權利要求1到3任一項所述的應用，其特征在于所述肽選自由以下肽組成的組-序列號為SEQ ID No 1的肽、序列號為SEQ ID No 2的肽、序列號為SEQ ID No 3的肽、序列號為SEQ ID No 4的肽；-通過消除所述序列號為SEQ ID No 1、序列號為SEQ IDNo 2、序列號為SEQ ID No 3或序列號為SEQ ID No 4的肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基而產生的縮短的肽；-以及通過將適合于與所述蛋白質結合的氨基酸殘基添加到所述序列號為SEQ ID No 1、序列號為SEQ ID No 2、序列號為SEQ ID No 3或序列號為SEQ ID No 4的肽的任意肽上而產生的加長的肽。5.根據前述權利要求4所述的應用，其特征在于所述肽選自由以下肽組成的組-所述序列號為SEQ ID No 11的肽；-所述通過消除所述序列號為SEQ ID No 1的肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基產生的縮短的肽；-以及所述通過添加對于與蛋白質結合所需要的氨基酸殘基而產生的加長的肽。6.根據前述權利要求4所述的應用，其特征在于所述肽選自由以下的肽組成的組-所述序列號為SEQ ID No 2的肽；-所述通過消除序列號為SEQ ID No 2的肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基而產生的縮短的肽；-以及所述通過添加對于與蛋白質結合所需要的氨基酸殘基而產生的加長的肽。7.根據前述權利要求4所述的應用，其特征在于所述肽選自由以下的肽組成的組-所述序列號為SEQ ID No 3的肽；-所述通過消除序列號為SEQ ID No 3的肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基而產生的縮短的肽；-以及所述通過添加對于與蛋白質結合所需要的氨基酸殘基而產生的加長的肽。8.根據前述權利要求4所述的應用，其特征在于所述肽選自由以下的肽組成的組-所述序列號為SEQ ID No 4的肽；-所述通過消除序列號為SEQ ID No 4的肽的N-末端和/或C-末端的氨基酸殘基而產生的縮短的肽；-以及所述通過添加對于與蛋白質...

【專利技術屬性】
技術研發人員：曼努埃爾薩拉薩巴里奧，
申請(專利權)人：薩拉戈薩大學，
類型：發明
國別省市：ES[西班牙]