鈉-氫交換劑1型抑制劑晶體制造技術(shù)

式（Ⅰ）的ＮＨＥ－１抑制劑晶體，使用這種ＮＨＥ－１抑制劑晶體的方法及包含這種ＮＨＥ－１抑制劑晶體的藥物組合物。ＮＨＥ－１抑制劑晶體可用于減少因組織缺血引起的組織損傷。（*該技術(shù)在2020年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)專利申請(qǐng)是依據(jù)2000年10月9日提交的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/IB00/01460、國(guó)際公開號(hào)為WO 01/30759的專利技術(shù)專利申請(qǐng)，即為于2002年4月22日在中國(guó)提交的申請(qǐng)?zhí)枮?0814674.8、專利技術(shù)名稱為“鈉-氫交換劑1型抑制劑晶體”的專利技術(shù)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)涉及鈉-氫交換劑1型(NHE-1)抑制劑，特別是這種抑制劑的晶體。心肌缺血性損傷可以發(fā)生在門診以及在手術(shù)期間的處置中，并且能夠?qū)е掳l(fā)生猝死、心肌梗死或充血性心力衰竭。存在一種未滿足的醫(yī)學(xué)需要，以防止或使心肌缺血性損傷、特別是手術(shù)期間的心肌梗死最小化。預(yù)期這種藥物能夠救生并減少住院治療，提高生活品質(zhì)并降低高危病人的整個(gè)保健費(fèi)用。藥理學(xué)上的心臟保護(hù)可以減少這些外科處置中(手術(shù)期間)心肌梗死和機(jī)能不良的發(fā)生和發(fā)展。除了減少患有缺血性心臟病病人的心肌損傷并提高后缺血性心肌功能之外，心臟保護(hù)還將降低需要非心臟手術(shù)的″危險(xiǎn)″病人(例如大于65歲，不耐鍛煉，冠狀動(dòng)脈病，糖尿病，高血壓的病人)中發(fā)生的心臟死亡率和因心肌梗死和機(jī)能不良而導(dǎo)致死亡率。對(duì)于在局部缺血和再充血之后觀察到的心肌損傷機(jī)理不是十分明白。許多出版物已經(jīng)公開使用胍衍生物用于治療例如心律不齊。最近出版的專利申請(qǐng)，即1999年9月2日以WO 99/43663出版的PCT/IB99/00206公開了多種包括胍的NHE-1抑制劑，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。該出版物還指出″前面化合物的優(yōu)選鹽是一或二甲磺酸鹽″。1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申請(qǐng)公開了N-胍化合物，并指出該化合物可以用作Na+/H+交換的抑制劑，因此，可以有效地治療多種疾病，如高血壓、心律不齊、心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化和糖尿病并發(fā)癥等。因此，在該
中無疑需要并且持續(xù)尋求用于治療手術(shù)期間心肌缺血的化合物，以及這種化合物的新的晶體形式。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供下列1-38項(xiàng)1.一種具有式(I)的鹽形式的晶體 2.一種晶體，其為無水的N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。3.根據(jù)項(xiàng)1的晶體，其為無水的N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。4.根據(jù)項(xiàng)1的晶體，其為具有下列X射線衍射圖案的無水N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽(D)晶形D陽極CU-波長(zhǎng)11.54056 波長(zhǎng)21.54439(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長(zhǎng)0.040 步時(shí)1.00平滑的寬度0.300臨界值1.0晶形D 5.根據(jù)項(xiàng)1的晶體，其為具有下列X射線衍射圖案的無水N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽(A)晶形A陽極CU-波長(zhǎng)11.54056 波長(zhǎng)21.54439(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長(zhǎng)0.040 步時(shí)1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形A 6.根據(jù)項(xiàng)1的晶體，其為N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽半水合物。7.一種制備根據(jù)項(xiàng)4的晶體的方法，包括在約30℃～約60℃的溫度下，將N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍和N-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液與甲磺酸混合，隨后冷卻至約室溫～約35℃。8.一種制備根據(jù)項(xiàng)5的晶體的方法，包括在約20℃～約25℃的溫度下，于丙酮中二次漿化晶形(D)無水晶體，其中所述無水晶形D晶體具有下列X射線衍射圖案晶形D陽極CU-波長(zhǎng)11.54056 波長(zhǎng)21.54439(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長(zhǎng)0.040 步時(shí)1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形D 9.一種制備根據(jù)項(xiàng)6的晶體的方法，包括在約20℃～約26℃的溫度下，于乙醇或者異丙醇/水中二次漿化無水晶形A晶體，其中所述無水晶形A晶體具有下列X射線衍射圖案晶形A陽極CU-波長(zhǎng)11.54056 波長(zhǎng)21.54439(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長(zhǎng)0.040 步時(shí)1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形A 10.根據(jù)項(xiàng)9的方法，其中所述范圍為約85％～約95％乙醇和約5％～約15％水。11.胍一甲磺酸鹽半水合物。12.一種減輕因局部缺血或者缺氧引起的組織損傷的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物組合物，其中所述組合物包括根據(jù)項(xiàng)1的晶體和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。13.根據(jù)項(xiàng)12的方法，其中所述組織是心臟、腦、肝臟、腎、肺、腸、骨骼肌、脾臟、胰腺、神經(jīng)、脊髓、視網(wǎng)膜組織、脈管系統(tǒng)或腸組織。14.根據(jù)項(xiàng)13的方法，其中式(I)晶體的量為約0.01毫克/千克/天～約10毫克/千克/天。15.根據(jù)項(xiàng)14的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是女人或者男人。16.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是心臟組織。17.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是腦組織。18.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是肝臟組織。19.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是腎組織。20.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是肺組織。21.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是腸組織。22.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是骨骼肌組織。23.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是脾臟組織。24.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是胰腺組織。25.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述組織是視網(wǎng)膜組織。26.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中所述化合物以預(yù)防疾病的方式施用。27.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在手術(shù)前施用。28.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術(shù)前施用。29.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在手術(shù)過程中施用。30.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術(shù)過程中施用。31.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在手術(shù)之后二十四小時(shí)內(nèi)施用。32.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術(shù)之后二十四小時(shí)內(nèi)施用。33.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中因局部缺血引起的組織損傷是缺血性損傷，并且是在器官移植過程中引起的。34.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中施用該藥物組合物是為了防治手術(shù)期間心肌的缺血性損傷。35.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)項(xiàng)1的晶體和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。36.一種用于減輕因局部缺血或者缺氧引起的組織損傷的藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)項(xiàng)1的晶體和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑。37.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在手術(shù)之前、過程中以及之后施用。38.根據(jù)項(xiàng)15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術(shù)之前、過程中以及之后施用。本專利技術(shù)涉及下面式(I)的晶體 作為選擇，上述鹽也稱之為N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。本專利技術(shù)的另一方面涉及式(I)鹽的無水晶形。本專利技術(shù)的另一方面涉及具有下面表III所示X射線衍射d-間距的式(I)鹽的無水晶形。本專利技術(shù)的另一方面涉及具有附圖說明圖1所示X射線粉末衍射圖案的式(I)鹽的無水晶形。本專利技術(shù)的另一方面涉及具有下面表II所示X射線衍射d-間距的式(I)鹽的無水晶形D。本專利技術(shù)的另一方面涉及具本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有式（Ⅰ）的鹽形式的晶體＊＊＊（Ⅰ）其中該晶體選自：晶形Ｃ陽極：ＣＵ－波長(zhǎng)１：１．５４０５６波長(zhǎng)２：１．５４４３９（Ｒｅｌ強(qiáng)度：０．５００）范圍＃１－偶合：３．０００至４０．０００步 長(zhǎng)：０．０４０步時(shí)：１．００平滑的寬度：０．３００臨界值：１．０＊＊＊。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：萊爾R布羅斯特羅姆，特倫斯J康諾利，李征，蘇珊L奧里爾，巴雷特K沙，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：輝瑞產(chǎn)品公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]