用于治療睡眠障礙的含短效催眠藥的修飾釋放組合物制造技術

一種藥物組合物，含：　　　?。幔┖R普隆或其可藥用鹽的第一組分；和　　　?。猓┖辽僖环N粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約５．５的ｐＨ可溶的可藥用聚合物。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療睡眠障礙的含短效催眠藥的修飾釋放組合物的制作方法本申請要求于2002年11月15日提交的美國臨時申請No.60/426,369的權益。本專利技術涉及包含短效(short acting)催眠藥的修飾釋放(modified release)組合物。特別地，本專利技術涉及以脈沖方式施行傳遞短效催眠藥的修飾釋放組合物。本專利技術進一步涉及包含此種修飾釋放組合物的固體口服劑型。另外，本專利技術進一步涉及通過給予有效量的此種組合物在需要這種治療的患者中治療睡眠障礙的方法。與藥物化合物的所述給藥相關的血漿特性可描述為“脈沖特性(pulsatile profile)”，其中觀察到點綴有低濃度波谷的高的活性成分濃度的脈沖。含雙峰的脈沖特性可描述為“雙峰分布”。含三個峰的脈沖特性可描述為“三峰分布”。類似地，可將在給藥后產生這種特性的組合物或劑量形式表述為顯示該活性化合物的“脈沖式釋放(pulsed release)”。其中以周期性間隔給藥即時釋放(IR)劑型的常規多劑量方案通常引起脈沖式血漿特性。例如，在給藥每個IR劑量后觀察到血漿藥物濃度的峰，伴隨著在連續的給藥時間點之間的波谷(低藥物濃度區域)發展。這些劑量方案(及其所得的脈沖式血漿特性)具有與它們有關的特殊藥理學和治療效應。例如，在峰之間活性成分的血漿濃度的降低所提供的清洗期(wash out period)被認為是降低或防止患者對各種類型藥物耐受的貢獻因素。許多控釋藥物制劑的目的在于產生藥物化合物的零級(zeroorder)釋放。確實，這些制劑的特定目的常常是使與常規多劑量方案相關的藥物血漿水平的波峰-到-波谷變化最小化。然而，作為由零級釋放藥物呈遞系統得到的恒定或接近恒定的血漿水平的結果，在脈沖系統中固有的某些治療和藥理學效應可丟失或減少。因此，需要基本模仿多次IR劑量方案的釋放，同時減少多次給藥需要的修飾釋放組合物或制劑?？蒯尷缈捎糜诮o予用于治療睡眠障礙的短效催眠藥。短效催眠藥是能夠誘導被給予了它們的哺乳動物的鎮靜藥、抗焦慮藥、肌肉松弛藥、和抗驚厥藥物效應的化合物。這些化合物還可用于誘導和延長被給予了它們的哺乳動物的睡眠。這些化合物的實例包括某些吡唑并嘧啶類、環吡咯酮類(cyclopyrrolones)、苯并二氮雜類、酚噻嗪類和咪唑吡啶類。扎萊普隆，也稱為N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是一種新的吡唑并嘧啶催眠藥，其選擇性結合于GABAA(γ-氨基丁酸，A型)受體復合物上的苯并二氮雜I型位點。 扎萊普隆在動物模型中，它產生與那些市售苯并二氮雜類似的鎮靜、抗焦慮、肌肉松弛、和抗驚厥效應。扎萊普隆的臨床試驗結果已經表明其將有效縮短睡眠啟動階段，具有比先前獲得的苯并二氮雜和非苯并二氮雜催眠藥更有利的安全特性。還發現扎萊普隆對學習和記憶和第二天殘存(“殘留”)作用具有最小的影響。在美國和歐洲，扎萊普隆被批準以5、10和20mg劑量用于失眠。在美國它以商標Sonata上市，并被批準用于失眠的短期治療。已經顯示，在對照的臨床研究中，它降低睡眠啟動階段的時間，這種作用高達28天。其還可用于給具有失眠焦慮的那些患者提供睡眠。在人類中，扎萊普隆達到最大血漿濃度的時間(tmax)為0.8小時，并具有約1小時的終末(terminal)半衰期(t1/2)。這些動力學數據預示非常快的啟動和短作用周期。雖然已經證明扎萊普隆在患有某些睡眠障礙的患者的治療中有效，但是其尚未顯示一貫地增加總的睡眠時間或降低醒著的時間。這主要是因為該藥物迅速代謝為無活性的代謝產物，導致4-5小時的平均效應持續時間。因此，將需要得到的是增加的效應持續時間，諸如從6-8小時，同時維持著無“殘留”作用的優勢。在授權給Sanofi-Synthelabo的EP 1064937A1中公開了包含短效催眠藥的修飾釋放制劑。此文件涉及短效催眠藥的時控雙重-釋放劑型。描述為“脈沖”的第一重釋放是即時釋放，而第二“脈沖”是長時間的延長釋放。該專利技術涉及涂敷有藥物的小丸、小珠、細粒、或球狀體，然后任選涂敷有聚合物，其溶解度是pH依賴的。然而，這些制劑的產物釋放特性提供藥物數量持續不斷地增加直至其全部釋放。這種釋放特性的缺點是眾所周知短效催眠藥經受首過代謝效應，其中該藥物迅速代謝為無活性代謝物。使用如Sanofi-Synthelabo專利描述的延長釋放特性可潛在地降低該藥物的生物利用度，因為它以相對恒定的速率呈遞用于代謝。授權給本受讓人的Devane等的美國專利號第6,228,398 B1還廣泛地描述了其中活性藥物物質可以以脈沖方式傳遞，以致在給予單一劑量后具有兩個或多個截然不同的吸收相的藥物制劑。與Sanofi-Synthelabo的方法不同，本方法避免了導致上述代謝問題的藥物物質的緩慢、恒定釋放。然而，Devane未公開與扎萊普隆一起使用其組合物。在美國專利號第4,728,512、4,794,001和4,904,476中(表面上授權給American Home Products Corp.)，公開了從單一劑量提供藥物物質的三個截然不同釋放的藥物制劑。該制劑包括含活性藥用物質的三組球狀體；第一組球狀體未包衣，并且吸收后迅速崩解以釋放藥用物質的初始劑量。第二組球狀體是用pH-敏感的包衣來包衣的，以提供第二劑量；第三組球狀體是用不依賴pH的包衣來包衣的，以提供第三劑量。如果使用以脈沖方式傳遞該藥物以致該藥物的血漿濃度經歷所需要的時間迅速增加(“脈沖”)幾倍的制劑，一個人將給予諸如扎萊普隆的短效催眠藥的話，與可在使用除其他外不依賴pH的包衣時出現的延時釋放相關的缺點可以被克服。這種釋放特性將具有降低被代謝的藥物數量的優勢，與現有制劑相反將考慮到單一劑量的延長治療效應，并且將適合于長期給藥。另外，以小丸劑或微片劑形式給予藥物將具有這樣的優勢對于不能忍受現有的片劑和膠囊的口服給藥的患者，容易給藥。這些小丸或微片劑能夠與膳食一起攝取，例如通過將它們灑在食物上。因此本專利技術人已經研制了制備和應用以脈沖方式傳遞短效催眠藥的多微粒修飾釋放組合物的方法，以克服上述的與目前已知的含這些化合物的組合物相關的一個或多個問題。特別地，本專利技術涉及通過向需要這種治療的患者給予有效量的藥物組合物用于治療睡眠障礙的方法，所述藥物組合物包括a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH，諸如6.0或進一步諸如7.0可溶的可藥用聚合物；和任選地c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH，諸如6.0或進一步諸如7.0可溶的可藥用聚合物。在一個實施方案中，在第一個、第二個和任選的第三個組分中的短效催眠藥是扎萊普隆。如下面將要進一步討論的，含在包衣中的所述至少一種聚合物的不依賴于pH的性質使得所述短效催眠藥，諸如扎萊普隆的釋放受到控制。在另一方面，本專利技術涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；和b本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種藥物組合物，含a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物。2.權利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約6.0的pH是可溶的。3.權利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約7.0的pH是可溶的。4.權利要求1的藥物組合物，其中所述扎萊普隆以選自10、15、20和25mg的總劑量存在。5.權利要求1的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數量范圍從約30％到約70％。6.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。7.權利要求6的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數量范圍從約15％到約50％。8.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。9.權利要求8的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數量范圍從約15％到約50％。10.一種藥物組合物，其中a)含扎萊普隆或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含扎萊普隆或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約7.0的pH可溶的可藥用聚合物。11.權利要求10的藥物組合物，其中在每個組分中存在的扎萊普隆的數量范圍從約15％到約50％。12.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；和b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物。13.權利要求12的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆、佐匹克隆、三唑侖、替馬西泮、溴替唑侖、阿利馬嗪或唑吡坦，和其聯合。14.權利要求12的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約6.0的pH是可溶的。15.權利要求12的藥物組合物，其中所述至少一種聚合物在高于或等于約7.0的pH是可溶的。16.一種藥物組合物，其中a)含短效催眠藥或其可藥用鹽的第一組分；b)含至少一種粒子的第二組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約5.5的pH可溶的可藥用聚合物；和c)含至少一種粒子的第三組分，其中所述至少一種粒子包括核和在該核外的至少一種包衣，所述核含短效催眠藥或其可藥用鹽，且所述至少一種包衣含至少一種在高于或等于約6.0的pH可溶的可藥用聚合物。17.權利要求16的藥物組合物，其中所述短效催眠藥選自扎萊普隆...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·柯德，A·威爾遜，M·柯蘭西，M·歐翰倫，
申請(專利權)人：依蘭制藥公司，
類型：發明
國別省市：