用甾族化合物預防和治療骨丟失的方法技術

本發明專利技術公開了一種預防和治療絕經后或卵巢切除的婦女中異常代謝性骨失調的方法，包括施用有效量的依西美坦或１７－氫－依西美坦，單獨地或與其他治療劑組合使用。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種用于調節自然或誘導的絕經后婦女中骨再吸收和骨形成之間平衡混亂(disrupted balance)的方法。該方法包括對需要這種調節的婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦，單獨地或與其他的生物活性化合物進行組合。本專利技術還提供了用來實現這些方法的藥物組合物和試劑盒。
技術介紹
人骨是一個不斷進行的重建過程。骨再吸收和骨形成之間的精細平衡是由局部和全身性因子調節，以及由物理外力對骨環境中的各種細胞的作用進行調節，所述細胞包括破骨細胞和成骨細胞以及后者的具體形式如骨核網細胞和骨細胞。但是，在人類以及其他哺乳動物中的數種代謝性骨失調，包括但不限于骨質疏松、骨周的(periprosthetic)骨丟失或骨質溶解、惡性血鈣過多以及骨質溶解性骨轉移中，破骨細胞和成骨細胞活性之間的精細平衡被破壞，導致持續的病理性骨再吸收或形成。骨質疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征為低骨質以及骨組織的微結構損壞，并發骨脆性增加并容易骨折。絕經后骨質疏松是一種慢性疾病，影響全世界數以百萬計的婦女，對社會有巨大的經濟和社會影響。絕經后的脊柱骨丟失每年的發生率為2％。從原發腫瘤遷移到骨產生骨轉移，其中癌癥細胞成骨細胞和/或破骨細胞活性的局部調節干擾正常的骨重造過程。隨后會導致急性的局部骨形成對骨再吸收的過量或反之亦然，如分別地在骨硬化和溶骨性轉移的情況下那樣。乳腺癌是工業化國家女性群體中最常見的非皮膚癌癥，每年約有500,000例新病例，并且90％死于乳腺癌癥的病人具有骨轉移。這種嚴峻的預后使治療成為強制性的，并且在大多數情況下，在確診出早期腫瘤的時候就已經采取預防性措施。據信降低骨形成或再吸收是預防和治療數種代謝性骨疾病包括骨質疏松和溶骨性骨轉移的合適途徑。藥物如降鈣素和雙膦酸鹽能抑制骨再吸收并已經用于預防和治療骨質疏松和/或溶骨性骨轉移。此外，使用激素替代療法中的甾體激素(特別是雌激素)是一種已經建立的絕經后骨質疏松的預防方法。但是，這些治療劑在一些情況下不能得到滿意的效果，由于研究對象限制或不確定的療效，并且尤其用于骨質疏松的危險人群預防性治療時，依從性很低。此外，對骨轉移目前還沒有一種有效的治療方法，并且目前對骨轉移病人使用的方法都是治標性的。因此，需要一種新的預防性/治療方法用于預防和治療絕經后和切除卵巢的婦女中的明顯的骨再吸收。專利技術公開本專利技術的專利技術者發現依西美坦和17-氫-依西美坦能調節并因此使自然或誘導絕經后的婦女中骨再吸收和骨形成之間擾亂的平衡恢復正常。這樣，特別地，骨再吸收和骨脆性的進程就變慢，這些病人的狀況就能得到改善。該發現是令人驚奇的，因為依西美坦和17-氫-依西美坦都是芳化酶抑制劑，并且在本
中已知非甾族和甾族芳化酶抑制劑都可以產生增加的骨再吸收。參見，例如Fertility and Sterility，1998，69/4(709-713)；CalcifiedTissue International，1996，59/3(179-183)；J.Am.Geriatr.Soc.，46，No.9，S79，1998；Journal of Bone and Mineral Research，January 2001，vol.16，no.1，p.89-96；和Osteoporosis，2000，11637-659。因此，本專利技術的第一目的為需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女提供一種使骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，通過對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。另一個目的為需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女提供一種用于預防和治療異常代謝性骨失調的方法，通過對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。這里所用的術語″異常代謝性骨失調″，特別地指一種疾病狀況，其中骨再吸收和骨形成之間的平衡擾亂引起局部地或在整體骨骼中骨再吸收的程度超過骨形成的程度，從而導致骨丟失和骨脆性。所述代謝性骨失調的實例包括但不限于，骨質疏松、骨周的骨丟失或骨質溶解以及溶骨性骨轉移。優選地實例為骨質疏松。本專利技術還提供了一種這些化合物用于藥物組合物的方法，所述藥物組合物適合用于治療上述疾病。此外，依西美坦或17-氫-依西美坦可與其他治療劑一起用于組合療法，從而為骨質提供有益的效果。因此，本專利技術還為需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女提供了一種使骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，通過同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔(close in time)以實現治療有用效果的方式。本專利技術的另一個目的是為需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女提供一種用于預防和治療異常代謝性骨失調的方法，通過對所述婦女同時地、分開地或先后地施用依西美坦或17-氫-依西美坦和其他治療劑，以其量和給藥時間間隔以實現治療有用效果的方式。術語″切除卵巢的″婦女是指包括那些進行卵巢切除術的病人以及那些進行″醫學″卵巢切除術的病人，后者由例如GnRH激動劑，例如曲普瑞林、亮丙瑞林或戈舍瑞林誘導。根據本專利技術，術語″治療有效量″，指依西美坦、17-氫-依西美坦以及″其他治療劑″的用量能引起″治療有用的效果″。即所用量能使骨再吸收和骨形成之間的擾亂平衡恢復正常。這里所用的術語″恢復正常″，因此具體地指一種減慢、中止或抑制骨再吸收并恢復骨形成的方法。術語″給藥時間間隔以實現治療有用效果″指依西美坦或17-氫-依西美坦和″其他治療劑″的組合給藥時間安排，其能引起″治療有用的效果″。優選地依西美坦或17-氫-依西美坦以及″其他治療劑″在同一天中以任一次序進行給藥。本專利技術也提供了依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于使絕經后或切除卵巢的婦女中骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常。本專利技術的另一目的是依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于預防和治療絕經后或切除卵巢的婦女中的異常代謝性骨失調。本專利技術還提供了依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于預防和治療絕經后或切除卵巢婦女的異常代謝性骨失調，該婦女正在同時、分開或先后接受其他治療劑的治療。根據本專利技術的組合制劑也可包括組合包裝或組合物，其中各成分并排放置，并能同時地、分開地、或先后地對同一婦女給藥。因此，依西美坦、17-氫-依西美坦以及所述的其他治療劑可以單一或不同的容器提供。本專利技術的專利技術者發現對上述失調的預防和控制的時候，通過組合施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦以及治療有效量的其他治療劑，能產生大于單純施用治療有效量的單獨的依西美坦或17-氫-依西美坦或單獨的″其他″治療劑的治療效果。即，這種組合治療提供了協同的或大于加合的治療效果。最重要的是，本專利技術者發現所述新得到的治療效果并不類似于其毒性作用，否則后者會由單純施用治療有效量的依西美坦、17-氫-依西美坦或″其他″治療劑引起。產品依西美坦為化合物6-亞甲基雄甾(methylenandrost)-1，4-二烯-3，17-二酮，例如從US4,808,616中為人所知。產品17-氫-依西美坦為化合物6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮，其為依西美坦的活性代謝物并可從EP30713本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種使需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，所述方法包括對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或１７－氫－依西美坦。

【技術特征摘要】
US 2001-10-10 60/328,2091.一種使需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，所述方法包括對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。2.一種用于預防和治療需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女的異常代謝性骨失調的方法，所述方法包括對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。3.一種使需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，所述方法包括同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔實現治療有用效果的方式。4.一種用于預防和治療需要這種治療的絕經后或切除卵巢的婦女的異常代謝性骨失調的方法，所述方法包括同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔實現治療有用效果的方式。5.根據權利要求2或4的方法，其中異常性代謝性骨失調選自骨質疏松、骨周骨丟失或骨質溶解以及溶骨性骨轉移。6.根據權利要求2或4的方法，其中異常性代謝性骨失調為骨質疏松。7.根據權利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約2.5mg～約600mg每天。8.根據權利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約10mg～約50mg每天。9.根據權利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約10mg～約25mg每天。10.根據權利要求2或4的方法，其中依西美坦腸胃外給藥的劑量范圍為從約50mg～約500mg。11.根據權利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約0.25mg～約100mg每天。12.根據權利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約0.5mg～約50mg每天。13.根據權利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約1mg～約5mg每天。14.根據權利要求2或4的方法，其中17-羥基-依西美坦腸胃外給藥的劑量范圍為從約5mg～約50mg。15.根據權利要求4的方法，其中所述的其他治療劑選自選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、ανβ3抑制劑或拮抗劑、維生素D或維生素D衍生物、氟化鈉、COX-2抑制劑以及雙膦酸鹽化合物，或其混合物。16.根據權利要求15的方法，其中所述SERM選自雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、艾多昔芬；丙酸，2，2-二甲基-，4-[(2S)-7-(2，2-二甲基-1-氧代-丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]...

【專利技術屬性】
技術研發人員：恩里科迪薩爾，喬爾吉奧馬西米尼，科林洛厄里，保羅E戈斯，
申請(專利權)人：法馬西亞意大利公司，法馬西亞和厄普喬恩公司，
類型：發明
國別省市：IT[意大利]