左旋加替沙星的制備及純化方法技術

本發明專利技術提供一種左旋加替沙星的制備及純化方法，由喹啉羧酸環合酯先與硼酸反應形成螯合物，再與Ｓ－（＋）－Ｎ－甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應，然后用水解劑水解，加酸、堿處理，得Ｓ－（＋）－加替沙星白色粉末。所得Ｓ－（＋）－加替沙星外觀好，純度高，操作簡便，宜于工業化生產。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及左旋加替沙星即S-(-)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備及純化方法。
技術介紹
左旋加替沙星，即S-(-)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是加替沙星抗菌劑的一種左旋體，具有光譜高效、光毒性低的特點。加替沙星旋光對映體在抗菌活性以及臨床用藥療效方面并無太大區別(見Japanese Journal ofChemotherapy；27-30，Volume 47，1999；112-123，Volume 47，1999；and 124-130，Volume 47，1999)。左旋加替沙星在延長APD效應方面明顯低于右旋加替沙星，即降低心臟毒性，更適用于用作藥物。國外對其制備方法有報導(見Pub.NO.US 2004/0097515 A1)。但這種制備方法的產率只有40％，產率較低。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種操作簡便、收率較高、外觀好且產品純度高的。本專利技術的目的可通過如下技術措施來實現在本專利技術制備及純化左旋加替沙星的方法中，由喹啉羧酸環合酯先與硼酸反應形成螯合物，再與S-(+)-N-甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應然后用水解劑水解，加酸、堿處理，得S-(+)-加替沙星白色粉末。本專利技術的具體操作如下 無水氯化鋅和乙酸酐在加熱下，分批加入硼酸，控制反應溫度在80-110℃，在110℃恒溫反應1h，冷卻至80℃加入喹啉羧酸環合酯恒溫反應2h，減壓蒸餾后加水，析出固體用大量水洗至中性，干燥所得為螯合物。取螯合物與S-(+)-N-甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應(反應溫度優選為50-70℃，更優選60℃)一段時間(優選為2-5小時，更優選3小時)，減壓蒸餾回收溶劑。然后用水解劑(如三乙胺、二乙胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或二甲基甲酰胺(DMF))水解。減壓蒸餾所得固體加無水乙醇加熱回流至溶解，稍冷再加酸至pH＝1，析出的固體用醇洗再用水溶解，加入堿使pH＝8.5，析出固體用冷水及醇洗得到S-(+)-加替沙星白色粉末。所得S-(+)-加替沙星外觀好，純度高(HPLC分析達99.5％以上)，精制方法簡便，宜于工業化生產。在本專利技術的方法中，所述優選極性溶劑為乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、DMF、四氫呋喃或二氯甲烷，更優選為乙腈。在本專利技術的方法中，所述優選的水解劑為三乙胺、二乙胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或DMF。在本專利技術的方法中，優選水解反應時間為2-5小時，更優選2小時。在本專利技術的方法中，所述優選酸為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸，更優選濃鹽酸。在本專利技術的方法中，所述優選的稀堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，更優選5-8％的溶液，最優選5％的氫氧化鈉溶液。本專利技術操作簡便，產品質量較好，收率高，可達56％以上，宜于工業化生產。具體實施例方式實施例1. 在250ml反應瓶中，加入無水氯化鋅0.4g、乙酸酐100ml(0.927mol)，加熱至80℃，然后分批加入硼酸16.2g(0.245mol)，溫度控制在80-110℃，加畢，在110℃溫度下攪拌1小時，然后冷卻至80℃，加入喹啉羧酸環合酯60g(0.185mol)于80℃反應2小時。反應結束，減壓蒸除部分乙酸酐后，趁熱加入350ml水充分攪拌，有固體析出，抽濾，固體用大量水洗至中性，干燥得螯合物重62g，收率78.9％，外觀為淺橙黃色粉末。Mp114-117℃。在250ml反應瓶中，加入螯合物55g(0.13mol)、乙腈180ml、S-(+)-N-甲基哌嗪22g(0.216mol)及三乙胺56ml，加熱至60℃反應3小時，減壓蒸餾回收溶劑(液溫不超過60℃)，殘留液用無水乙醇200ml稀釋并轉移至1000ml的反應瓶內，再加入無水乙醇130ml、水100ml、三乙胺100ml加熱至76-78℃，有回流，反應2小時，減壓蒸餾至干，再加水80ml蒸干，再重復一次，得黃色固體。加入無水乙醇700ml加熱回流至固體完全溶解，稍冷，攪拌下加入鹽酸至pH＝1，有固體析出，過濾，固體用無水乙醇洗后用360ml水加熱溶解，滴加5％的氫氧化鈉使pH＝8.5，有大量固體析出，過濾，分別用冷水和無水乙醇洗，干燥得白色粉末固體即得S-(+)-加替沙星，D25-34.8(c1.015，0.1N NaOH)，mp189～192℃，重31.7g，收率為56.4％，含量(HPLC)為99.78％。實施例2. 在250ml反應瓶中，加入無水氯化鋅0.4g、乙酸酐100ml(0.927mol)，加熱至80℃，然后分批加入硼酸16.2g(0.245mol)，溫度控制在80-110℃，加畢，在110℃溫度下攪拌1小時，然后冷卻至80℃，加入喹啉羧酸環合酯60g(0.185mol)于80℃反應2小時。反應結束，減壓蒸除部分乙酸酐后，趁熱加入350ml水充分攪拌，有固體析出，抽濾，固體用大量水洗至中性，干燥得螯合物重62g，收率78.9％，外觀為淺橙黃色粉末。Mp114-117℃。在250ml反應瓶中，加入螯合物55g(0.13mol)、四氫呋喃180ml、S-(+)-N-甲基哌嗪22g(0.216mol)及DMF56ml，加熱至60℃反應4小時，減壓蒸餾回收溶劑(液溫不超過60℃)，殘留液用無水乙醇200ml稀釋并轉移至1000ml的反應瓶內，再加入無水乙醇130ml、水100ml、DMF100ml加熱至76-78℃，有回流，反應3小時，減壓蒸餾至干，再加水80ml蒸干，再重復一次，得黃色固體。加入無水乙醇700ml加熱回流至固體完全溶解，稍冷，攪拌下加入醋酸至pH＝1，有固體析出，過濾，固體用無水乙醇洗后用360ml水加熱溶解，滴加6％的氫氧化鉀使pH＝8.5，有大量固體析出，過濾，分別用冷水和無水乙醇洗，干燥得白色粉末固體即得S-(+)-加替沙星，D25-35.1(c1.015，0.1N NaOH)，mp188～192℃，重30.8g，收率為54.8％，含量(HPLC)為99.71％。權利要求1.一種，該方法包括下列步驟由喹啉羧酸環合酯先與硼酸反應形成螯合物，再與S-(+)-N-甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應，然后用水解劑水解，加酸、堿處理，得S-(+)-加替沙星白色粉末。2.根據權利要求1所述的，其方法具體包括以下步驟無水氯化鋅和乙酸酐在加熱下，分批加入硼酸，控制反應溫度在80-110℃，在110℃恒溫反應1h，冷卻至80℃加入喹啉羧酸環合酯恒溫反應2h，減壓蒸餾后加水，析出固體用大量水洗至中性，干燥所得為螯合物；取螯合物與S-(+)-N-甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在反應，減壓蒸餾回收溶劑；然后用水解劑水解；減壓蒸餾所得固體加無水乙醇加熱回流至溶解，稍冷再加酸至pH＝1，析出的固體用醇洗再用水溶解，加入堿使pH＝8.5，析出固體用冷水及醇洗得到S-(+)-加替沙星白色粉末。3.根據權利要求2所述的，其特征在于所述極性溶劑為乙腈、二甲基亞砜、DMF、四氫呋喃或二氯甲烷，優選為乙腈。4.根據權利要求2所述的，其特征在于所述的螯合物與S-(+)-N-甲基哌嗪反應的溫度為50-70℃，優選60℃。5.根據權利要求2所述的，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種左旋加替沙星的制備及純化方法，該方法包括下列步驟：由喹啉羧酸環合酯先與硼酸反應形成螯合物，再與Ｓ－（＋）－Ｎ－甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應，然后用水解劑水解，加酸、堿處理，得Ｓ－（＋）－加替沙星白色粉末。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張倉，張文萍，
申請(專利權)人：南京圣和藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：84[中國|南京]