抗抑郁劑制造技術

本發明專利技術提供了一種包含式（Ｉ）所示化合物或其鹽或前體藥物的ＰＫＢ（Ａｋｔ）活化劑，其中Ｒ＜ｓｕｐ＞１＜／ｓｕｐ＞和Ｒ＜ｓｕｐ＞２＜／ｓｕｐ＞各自表示Ｈ、烴基或雜環基或者Ｒ＜ｓｕｐ＞１＜／ｓｕｐ＞和Ｒ＜ｓｕｐ＞２＜／ｓｕｐ＞和相鄰碳原子合起來形成環；Ｒ＜ｓｕｐ＞３＜／ｓｕｐ＞表示Ｈ、烴基或雜環基；Ｗ表示下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）或（ＩＶ）所示的基團，其中環Ａ表示任選地被取代的苯環；環Ｂ表示任選地被取代的包含氮的５－至７－員雜環；Ｒ＜ｓｕｐ＞４＜／ｓｕｐ＞表示被芳族基團所取代的并且可以含有其他取代基的脂族烴基，或包含芳族基團的酰基；Ｒ＜ｓｕｐ＞５＜／ｓｕｐ＞表示Ｈ、Ｃ＜ｓｕｂ＞１－６＜／ｓｕｂ＞烷基或酰基；Ｒ＜ｓｕｐ＞４ｃ＜／ｓｕｐ＞表示芳族基團、脂族烴基或酰基；和Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｙ表示Ｏ、Ｓ或ＮＨ；和環Ｃ表示任選地被取代的苯環。本發明專利技術還提供該活化劑在預防或治療抑郁、焦慮、躁狂－抑郁性精神病或ＰＴＳＤ中的用途。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本申請涉及蛋白激酶B(在下文一些情況中被稱為PKB)活化劑以及這些PKB活化劑用于預防或治療抑郁、PTSD、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病等的用途。
技術介紹
蛋白激酶B(PKB)也被稱為Akt，是一種蛋白磷酸化酶，其將刺激從細胞外傳送到細胞內，并且已知在細胞對這些刺激進行的反應中涉及這些激酶。認為特別是在神經細胞存活、神經再生或神經分化中涉及得自磷脂酰肌醇-3(在下文中被稱為PI-3)的信號傳遞。此外，用PKB底物之一的糖原合酶激酶-3β(其在下文一些情況中被稱為GSK)的抑制劑對疾病如糖尿病進行治療的方法也是已知的。但是，PKB活化和治療神經變性性疾病如帕金森氏病的作用沒有在體外得到必要的證實。此外，PKB活化劑預防和治療抑郁、焦慮、躁狂-抑郁性精神病或PTSD(創傷后應激反應病癥；在下文一些情況中被縮寫為PTSD)的作用之間的關系沒有得到證實。另一方面，就其中漸進性發生神經變性疾病，即選擇性神經細胞死亡的疾病而言，已知有阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)和亨廷頓氏舞蹈病。就目前的藥物治療而言，由伴有神經變性的神經遞質耗竭所補償的替代治療是最普遍地治療方法，就帕金森氏病而言，用多巴胺激動劑如多巴胺的前體-L-多巴作為替代治療劑或癥狀治療劑。但是，這些替代治療劑和癥狀治療劑并不能抑制神經變性疾病的進程，并且隨著疾病的進行，其作用逐漸喪失。為此，希望開發可以抑制神經變性的進程并可以促進剩余的神經末梢再生的藥物，但是一直沒有發現具有該類活性的藥物。此外，在神經變性疾病中，認為在閃電狀發病時大多數神經細胞變性，并且認為僅抑制變性或促進神經末梢的再生不能再生足夠的功能。另一方面，關于再生中樞神經系統的能力方面大量觀念已經發生了改變。以前，一直認為神經變性發生在中樞神經系統中，因為神經不能重新產生和被重新補充，所以功能的恢復是很困難的。但是，就在最近并連續揭示了在包括人在內的成熟哺乳動物的中樞神經系統中存在可以重新產生神經的神經干細胞和神經母細胞，并且已經開始對通過活化內源性神經干細胞來再生病態神經組織和功能的可能性進行研究[見Nature Medicine，第4卷，第1313-1317頁，1998和Nature Medicine，第6卷，第271-277頁，2000]。在WO 98/55454和WO 00/35262中報道了具有促進神經再生活性和可用作預防或治療神經變性性疾病的苯并呋喃衍生物。本專利技術的目的本專利技術的一個目的是提供一種通過促進神經再生和維持神經細胞的存活來預防或治療帕金森氏病等的方法，其包括基底神經新生，并且不僅僅是替代治療或癥狀治療。本專利技術的另一個目的是提供適于達到該個目的的PKB活化劑。此外，雖然在目前充滿壓力的社會中許多患有抑郁、焦慮和躁狂-抑郁性精神病的患者十分需要進行治療，但是以前的抗抑郁劑的療效不足，并且副作用常常變得很成問題，因此，需要具有較高療效的治療抑郁的藥物。此外，對于認為也是以壓力為基礎的PTSD(創傷后應激反應病癥)而言，也需要具有更少的副作用和更高的預防或治療功效的藥物。本專利技術的另一個目的是提供一種具有低的副作用和不同于之前已知的單胺抑制活性、選擇性血清素再吸收抑制活性、和皮質醇合成抑制活性的新作用機理的用于預防或治療抑郁、焦慮、躁狂-抑郁性精神病和PTSD(創傷后應激反應病癥)的藥劑。本專利技術的公開為了實現上述目的，本專利技術的專利技術人對產生神經再生、神經新生、和具有闡明作用機理的神經存活維持作用或效力的藥物進行了深入細 致地研究，結果，發現下面式(I)所示的化合物具有極佳的PKB活化活性，并且進一步發現具有PKB活化活性的化合物可能由于促進神經再生、和維持/保護神經細胞的存活，包括神經新生而是一種可預防或治療帕金森氏病的有用藥物。此外，本專利技術的專利技術人對由于與之前的作用機理不同的機理而用于預防或治療抑郁、焦慮、躁狂-抑郁性精神病和PTSD(創傷后應激反應病癥；其在下文一些情況中被所縮寫為PTSD)的藥物進行了深入細致地研究，結果，發現PKB活化劑，特別是由于PKB活化而起作用的神經再生促進劑和/或神經干細胞或神經母細胞分化促進劑在這些疾病的治療或預防中具有出乎意料的效力，特別是下面的苯并呋喃衍生物作為該類神經再生促進劑在這些疾病的治療或預防中有效，因此繼續對其進行研究，從而完成了本專利技術。也就是說，本專利技術涉及(1)一種蛋白激酶B(PKB)活化劑，其包含下式所示的化合物、或其鹽、或其前體藥物 其中R1和R2可以相同或不同，并且表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基，或者R1和R2可以和相鄰的碳原子一起形成任選地被取代的3-至8-員碳環或雜環，R3表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基， 表示單鍵或雙鍵，W是(i)下式所示基團 其中A環表示任選地被取代的苯環和B環表示任選地被取代的包含氮的5-至7-員雜環，(ii)下式所示基團 其中R4表示(1)被任選地被取代的芳族基團所取代并且任選地進一步被取代的脂族烴基，或(2)包含任選地被取代的芳族基團的酰基，和R5表示氫原子、C1-6烷基或酰基，或(iii)下式所示基團R4c-X-(Wc)其中R4c表示任選地被取代的芳族基團、任選地被取代的脂族基團、或酰基，和X表示氧原子或任選地被氧化的硫原子，Y表示氧原子、任選地被氧化的硫原子、或任選地被取代的亞氨基，和C環表示苯環，其被除W所示的基團取代外還可以進一步被取代；(2)如(1)所述的活化劑，其中 是單鍵；(3)如(1)所述的活化劑，其中Y是氧原子；(4)如(1)所述的活化劑，其中W是式(Wa)所示的基團；(5)如(1)所述的活化劑，其中R1和R2各自是C1-6烷基，R3是任選地被1-3個選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的苯基，C環是任選地被1-3個選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的苯環， 是單鍵，Y是氧原子，W是(Wa)所示的基團，和式(Wa)所示基團是下式所示基團 其中A1環表示任選地被1至3個選自鹵素、C1-6烷氧基和C1-6亞烷二氧基的取代基所取代的苯環；(6)如(1)所述的活化劑，其中該苯并呋喃環的5-位被式(Wa)所示基團所取代；(7)如(1)所述的活化劑，其包括[1]2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[2]5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[3]5，6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[4]5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-2H-異吲哚，[5]6-[3-(4-異丙基苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6，7-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚，[6]6-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6H-[1，3]間二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚，[7]6-(2，2，4，6，7-五本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ）活化劑，其包括下式所示的化合物或其鹽或前體藥物：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，并且表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以和相鄰的碳原子一起形成任選地被取代的３－至８－員碳環或雜環，　　　　Ｒ↑［３］表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基，　　　　＊表示單鍵或雙鍵，　　　　Ｗ是（ｉ）下式所示基團：　　　　＊＊＊　　（Ｗａ）　　　　其中Ａ環表示任選地被取代的苯環，和Ｂ環表示任選地被取代的包含氮的５－至７－員雜環，　　　　（ｉｉ）下式所示基團：　　　　＊＊＊　　（Ｗｂ）　　　　其中Ｒ↑［４］表示（１）被任選地被取代的芳族基團所取代的并且任選進一步被取代的脂族烴基，或（２）包含任選地被取代的芳族基團的酰基，和Ｒ↑［５］表示氫原子、Ｃ↓［１－６］烷基或、酰基，或　　　　（ｉｉｉ）下式所示基團：　　　　Ｒ↑［４ｃ］－Ｘ－　　（Ｗｃ）　　　　其中Ｒ↑［４ｃ］表示任選地被取代的芳族基團、任選地被取代的脂族基團、或酰基，和Ｘ表示氧原子或任選地被氧化的硫原子，　　　　Ｙ表示氧原子、任選地被氧化的硫原子、或任選地被取代的亞氨基，和　　　　Ｃ環表示苯環，其被除Ｗ所示的基團取代外還可以進一步被取代。...

【技術特征摘要】
JP 2002-3-1 55771/2002;JP 2002-7-4 195434/20021.一種蛋白激酶B(PKB)活化劑，其包括下式所示的化合物或其鹽或前體藥物 其中R1和R2可以相同或不同，并且表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基，或者R1和R2可以和相鄰的碳原子一起形成任選地被取代的3-至8-員碳環或雜環，R3表示氫原子、任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環基， 表示單鍵或雙鍵，W是(i)下式所示基團 其中A環表示任選地被取代的苯環，和B環表示任選地被取代的包含氮的5-至7-員雜環，(ii)下式所示基團 其中R4表示(1)被任選地被取代的芳族基團所取代的并且任選進一步被取代的脂族烴基，或(2)包含任選地被取代的芳族基團的酰基，和R5表示氫原子、C1-6烷基或、酰基，或(iii)下式所示基團R4c-X-(Wc)其中R4c表示任選地被取代的芳族基團、任選地被取代的脂族基團、或酰基，和X表示氧原子或任選地被氧化的硫原子，Y表示氧原子、任選地被氧化的硫原子、或任選地被取代的亞氨基，和C環表示苯環，其被除W所示的基團取代外還可以進一步被取代。2.根據權利要求1所述的活化劑，其中 是單鍵。3.根據權利要求1所述的活化劑，其中Y是氧原子。4.根據權利要求1所述的活化劑，其中W是式(Wa)所示的基團。5.根據權利要求1所述的活化劑，其中R1和R2各自是C1-6烷基，R3是任選地被1-3個選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的苯基，C環是任選地被1至3個選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的苯環， 是單鍵，Y是氧原子，W是(Wa)所示的基團，和式(Wa)所示基團是下式所示基團 其中A1環表示任選地被1至3個選自鹵素、C1-6烷氧基和C1-6亞烷二氧基的取代基所取代的苯環。6.根據權利要求1所述的活化劑，其中苯并呋喃環的5-位被式(Wa)所示基團所取代。7.根據權利要求1所述的活化劑，其包括[1]2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[2]5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[3]5，6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，[4]5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-2H-異吲哚，[5]6-[3-(4-異丙基苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6，7-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚，[6]6-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6H-[1，3]間二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚，[7]6-(2，2，4，6，7-五甲基-3-苯基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-6，7-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚，[8](R)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，或[9](R)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚鹽酸鹽。8.根據權利要求1所述的活化劑，其包括(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-(1-甲基乙基)苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-溴苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚，或其鹽。9.根據權利要求1所述的活化劑，其包括(i)N-(4-氟芐基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-苯基-2，3-二氫-1-苯并呋喃...

【專利技術屬性】
技術研發人員：大川滋紀，宮本政臣，
申請(專利權)人：武田藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]