用于軟膠囊的含有長春瑞濱的口服醫藥組合物及治療方法技術

本發明專利技術涉及適于封閉在軟膠囊中的含有活性成分長春瑞濱的醫藥組合物。此液體口服醫藥組合物適于用作軟膠囊劑型的液體填充組合物，其包含：長春瑞濱或其醫藥上可接受的鹽；乙醇；水；甘油以及聚乙二醇。在優選的具體實施例中，該組合物采用長春瑞濱的酒石酸鹽形式。本發明專利技術還提供一種治療癌癥的方法，其包括向需要此治療的患者經口給藥包含本發明專利技術醫藥組合物的軟膠囊。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于治療癌癥的可經口給藥之醫藥組合物的領域。更明確地說，本專利技術關于含有醫藥活性成分長春花生物堿長春瑞濱的口服劑型。
技術介紹
長春瑞濱或3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-C′-正長春花堿(3′，4′-didehydro-4′-deoxy-C′-norvincaleucoblastine)是長春花生物堿衍生化合物，其通過抑制微管蛋白聚合而展示細胞抑制作用。長春瑞濱抑制在G2+M期的有絲分裂。眾所周知，長春瑞濱及其醫藥上的鹽形式(包括酒石酸鹽形式)可作為抗腫瘤劑和抗有絲分裂劑，并且已經用于非小細胞肺癌和轉移性乳癌的治療。已經通過靜脈灌注或注射的非經腸道途徑將長春瑞濱作為化學療法之部分廣泛投予癌癥患者。盡管該藥物可以通過各種途徑給藥，但是靜脈內途徑是長春瑞濱最常用的給藥形式之一，因為其與提高生物利用度有關聯。目前長春瑞濱酒石酸鹽在法國的Gaillac的Plantes et Industrie生產。已經研究了含有長春瑞濱的口服劑型(包括軟膠囊劑型)以用于該藥物的經口給藥途徑。軟膠囊劑型對于傳送液體形態的長春瑞濱以用于治療癌癥的潛在應用已經在下列文獻中進行了研究Rowinsky等，“Pharmacokinetic，Bioavailability，and Feasibility Study of OralVinorelbine in Patients with Solid Tumors，”J.Clin.Oncol.Vol.12(9)(Sept.1994)，pp.1754-63；Zhou等，“Relative Bioavaiability ofTwo Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients，”Biopharmaceutics & Drug Disposition，Vol.15(1994)，pp.577-86；和Jassem等，“A Multicenter Randomized Phase II Study of Oralvs.Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung CancerPatients，”Annals of Oncology，Vol.12(2001)p.1375-81。然而，已經證明開發適用于軟膠囊保存的液體填充組合物具有困難。在可與軟膠囊一起使用的膠囊填充組合物中，需要該活性成分在溶劑混合物中處于已溶解狀態。另外，填充組合物作為總體(一旦被封裝)必須與膠囊材料化學相容并且避免該材料的降解，以及呈惰性或者減少與活性成分的不利化學相互作用。最后應該可用，必須沒有顯著損害活性成分的生物活性。因此，在考慮活性成分的化學本質的同時，在所有這些特征的平衡上可引起發展挑戰。在醫藥領域需要含有活性成分長春瑞濱的經口給藥劑型。而且，還需要含有長春瑞濱的膠囊填充調配物，該調配物具有改良的溶解性和穩定性特征并且具有有效的攝入后生物利用度。
技術實現思路
本專利技術涉及一種適于封裝入軟膠囊中的含有活性成分長春瑞濱的醫藥組合物，及通過經口給藥該組合物治療癌癥的方法。因此，本專利技術提供一種用于軟膠囊劑型的液體填充組合物，該組合物包括a)長春瑞濱或其醫藥上可接受的鹽；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇。在一優選的具體實施例中，該組合物采用長春瑞濱的酒石酸鹽形式。在一更優選的具體實施例中，用于封裝該填充物的軟膠囊組合物包含豬明膠與牛明膠的混合物。本專利技術還提供一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要此等治療的患者經口給藥醫藥組合物，其包括a)醫藥上有效量的長春瑞濱或其醫藥上可接受的鹽；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇其中，所述組合物封裝于軟膠囊內。具體實施例方式本文中術語長春瑞濱之“醫藥上可接受的鹽”意指該活性成分長春瑞濱以其適于經口給藥的鹽形式存在于醫藥組合物中。可采用在此項技術中已知的對化合物(諸如長春瑞濱和其他長春生物堿衍生物)有用的多種鹽形式。本文中術語長春瑞濱的“醫藥上有效量”意指在適應患者反應的可變性的同時，活性成分長春瑞濱的劑量在提供所要的醫藥效果的最小量但是低于所確定的總體上超出所預期治療的患者耐受水平的對患者有毒性的量之間。因而可根據該藥物在體內展示出的抗腫瘤和抗有絲分裂活性來確定長春瑞濱的醫藥效能。本專利技術涉及一種適于封裝在軟膠囊劑型內的包含長春瑞濱的經改良的經口給藥醫藥組合物。已經發現可以調配一種含有活性成分長春瑞濱的液體填充組合物以提供用于經口給藥的提高的溶解性和生物利用度，而同時以適于封裝入軟膠囊材料的方式平衡各種成分的化學性質。用于制備本專利技術的填充組合物的長春瑞濱及其鹽形式可以通過從天然起始物質的有機合成來制備或直接從市場上獲得。可用于本專利技術的醫藥組合物的長春瑞濱的量(即，長春瑞濱或其醫藥可接受之鹽的醫藥有效量)可以變化，其限制條件為該量及濃度的活性成分可以溶解在允許全部劑量適于口服攝入的填充組合物中。本專利技術的醫藥組合物可包括以從約5毫克到約100毫克/軟膠囊變動的量(優選約20毫克與約8 0毫克之間)存在的基礎量的長春瑞濱。關于百分含量，本專利技術的組合物可優選包含為總填充組合物的重量的約14％到約18％范圍內的醫藥有效量的長春瑞濱酒石酸鹽。乙醇與聚乙二醇作為共溶劑存在于本專利技術的填充組合物中，并且對長春瑞濱的穩定性和溶解性以及膠囊殼的穩定性起重要作用。本專利技術的填充組合物中的乙醇和聚乙二醇的量及比率對制備可接受的軟膠囊具有決定性作用。在包含含有乙醇的組合物之膠囊的儲存期間，該乙醇通常具有從液體填充組合物蒸發的趨勢，該趨勢導致對膠囊的“凹痕”效應。待用于本專利技術之填充組合物中的乙醇的量優選為相對較低。因此，乙醇以填充組合物總重量的約0.3％到約7.5％范圍內的量存在。乙醇優選以總組合物重量的約1.6％到約5％范圍內的量存在。在本專利技術的組合物中水對乙醇的重量比率可以為從約2∶1到約3∶1。水對乙醇的重量比率優選為從約2.3∶1到約2.7∶1，更優選為2.5∶1。組合物中水(優選經純化的水)的含量為填充組合物總重量的約1％到約15％。本專利技術的組合物可進一步包括甘油、山梨醇和丙二醇及其混合物。所用在該組合物中的甘油、山梨醇和/或丙二醇的總量可以為該組合物總重量的約0.1％到約20％，優選為從約0.2％到約12％。在一更優選的具體實施例中，該總的甘油、山梨醇和/或丙二醇的以總填充物的約0.8％到約1.4％之間的量存在。可用于本專利技術的聚乙二醇的形態為聚乙二醇的液體形態，其具有約200到約600道爾頓范圍的平均分子量。在一優選具體實施例中，使用了平均分子量為約300到約400(最優選為400)的聚乙二醇。聚乙二醇可以總組合物重量的約66％到約78％范圍內的量存在于本專利技術的組合物中。在一最優選具體實施例中，軟膠囊材料包括豬明膠與牛明膠的混合物，其重量比率為從2∶1到1∶2。在下面的實例中，除非另有說明，否則所有百分比都以重量百分比計。實例軟膠囊長春瑞濱調配物實例1用于軟膠囊的長春瑞濱調配物使用Becomix攪拌器或等效物將長春瑞濱酒石酸鹽溶解于經純化的水、乙醇、甘油與聚乙二醇400的賦形劑摻合物中。一種可替代方法包括首先將長春瑞濱酒石酸鹽溶解于經純化的水和乙醇中，其次本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種適于作為用于軟膠囊劑型的液體填充組合物的液體口服醫藥組合物，該組合物包括：　　　　ａ）長春瑞濱或其醫藥可接受的鹽；　　　　ｂ）乙醇；　　　　ｃ）水；　　　　ｄ）甘油；及　　　　ｅ）聚乙二醇。

【技術特征摘要】
US 2002-5-31 10/161,4541.一種適于作為用于軟膠囊劑型的液體填充組合物的液體口服醫藥組合物，該組合物包括a)長春瑞濱或其醫藥可接受的鹽；b)乙醇；c)水；d)甘油；及e)聚乙二醇。2.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中該軟膠囊劑型為軟明膠膠囊。3.根據權利要求2所述的醫藥組合物，其中該明膠為豬明膠與牛明膠的混合物。4.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中長春瑞濱的該醫藥可接受的鹽為長春瑞濱酒石酸鹽。5.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中該聚乙二醇具有在約200到約600范圍內的平均分子量。6.根據權利要求5所述的醫藥組合物，其中該聚乙二醇為聚乙二醇400。7.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中該組合物包括a)以約5毫克到約100毫克/膠囊范圍內的量存在的長春瑞濱酒石酸鹽；b)以該填充組合物的總重量計約0.3重量％到約7.5重量％范圍內的量存在的乙醇；c)以該填充組合物的總重量計約1重量％到約15重量％范圍內的量存在的水；d)以該填充組合物的總重量計約0.1重量％到約20重量％范圍內的量存在的甘油；e)以該填充組合物的總重量計約66重量％到約78重量％范圍內的量存在的聚乙二醇400。8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：喬爾鮑格瑞特，伊利利弗德，瑪麗瑪德琳博恩，諾伯特海因茨，
申請(專利權)人：RP謝勒技術有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]