一種新的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法技術

本發明專利技術提供一種新的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法，即用一種注射用油來溶解紫杉醇并用適當乳化劑等藥用輔料制備成乳劑。將紫杉醇，注射用油，乳化劑和抗氧劑攪拌得油相，將注射用水和等滲調節劑攪拌得水相，將油相和水相混合進行乳化得初乳，再進一步乳化，通過攪拌、高壓均化等工藝制備出符合靜脈注射要求的紫杉醇乳劑。該乳劑可直接用于靜脈注射，無毒副作用，既可作為抗癌藥紫杉醇的載體，又能作為一種能量補充劑。產品載藥量大、性質穩定、貯存期長、使用方便，制備工藝方法快速簡便，可適用于大量制備和工業化生產。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥
，具體涉及用一種注射用油來溶解抗癌藥紫杉醇并用適當乳化劑等藥用輔料制備成的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法。
技術介紹
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬紅豆杉科植物短葉紫杉(Taxus brevidolia，Pacific yew)中提取的高效抗癌藥，它是一種復雜的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14，相對分子質量為853.9。紫杉醇具有良好的抗癌活性，用于治療卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、非小細胞肺癌、頸癌、黑色素瘤具有很好的療效。紫杉醇在水中的溶解度很小，幾乎不溶于水(＜0.004mg/ml)，口服給藥生物利用度差，只能通過靜脈注射給藥。紫杉醇在常用注射用油的溶解度也很小，現行臨床常用的紫杉醇制劑是用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1∶1混合制成的油劑(CremophorEL)即紫杉醇Cremophor制劑，注射給藥前用生理鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋到給藥濃度，注射時乙醇有較大的刺激性，而聚氧乙烯蓖麻油具有副作用，會引起嚴重的過敏反應，注射前病人需進行抗過敏預處理，且給藥過程需進行嚴格監護，整個過程極為不便，另外Cremophor制劑在稀釋后易形成沉淀，影響了紫杉醇的吸收利用。目前已報道過多種紫杉醇制劑新劑型，如Bissery等用乙醇和吐溫-80、聚丙二醇等作為紫杉醇的共溶物，在給藥前用葡萄糖溶液稀釋，用于紫杉醇靜脈滴注(Bissery MC，et al.，Cancer Res，1991，514845)，但該共溶物含有乙醇和吐溫-80等刺激性物質，吐溫-80具有一定的溶血作用，具有較大的不良反應，且該稀釋后極不穩定，易有紫杉醇析出；潘鄰霖等采用混合表面活性劑和混合溶劑對紫杉醇進行增溶，制備了紫杉醇注射液(潘鄰霖等，沈陽藥科大學學報，2004，21(2)101-104)，該注射液在注射前需用生理鹽水或葡萄糖注射液等稀釋，有時會出現絮凝和顆粒析出，該注射液目前只處于初步實驗階段，生物利用度等體內數據尚沒有報道，臨床前景尚不可知。Shama A、張景勍、衛鳳英、張長英等對紫杉醇脂質體作了研究(Sharma A，et al.Int JCancer，1997，71(1)103；張景勍，華西藥學雜志，2001，16(1)23；等)，脂質體的穩定性受溫度影響大，存放時間短，由于脂質體的粒徑較大，其主要靶向部位為肝、脾，其它部位分布很低，其對某些腫瘤的療效不能達到要求；Csethati用各種環糊精制備了多種紫杉醇包裹物(Cserhati T，et al.，J PharmBiomed Anal，1995，13533-541.)，但環糊精有較大的過敏反應和溶血現象，較大的不良反應限制紫杉醇環糊精包裹物的廣泛應用；Kan等以非離子型表面活性劑和磷脂制備成紫杉醇O/w型乳劑(Kan P，et al.，ControlledRelease，1999，58271-278)，但該乳劑中含有吐溫-80，病人靜脈注射后有溶血現象，具有較大的不良反應；張誨茹等將紫杉醇、磷脂和膽鹽溶解于有機溶劑中，用冷凍干燥法制成針粉末(張海茹等，CN1148957，1997年)，使用時直接加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液溶解后靜脈滴注，但稀釋時易有紫杉醇析出。總之，包括其它制劑如微乳、前體脂質體、局部給藥等，因其在包封率、穩定性、副作用、生物利用度或給藥方便性等方面都存在一定的問題，和紫杉醇Cremophor制劑一樣，都不能得到滿意的結果。目前普遍認為，靜脈注射用乳劑應考慮載藥量大、副作用小、給藥方便等綜合要求，因此尋找一種能具備上述要求的新的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法，以滿足市場上對該種新藥的需求，是本專利技術的目的。
技術實現思路
本專利技術提供一種新的靜脈注射用紫杉醇乳劑及其制備方法。即用一種注射用油來溶解紫杉醇并用適當乳化劑等藥用輔料制備成符合靜脈注射要求的乳劑。本專利技術靜脈注射用紫杉醇乳劑是由下列配方組成組成 含量％(W/V)紫杉醇 0.01-2注射用油 1-40 乳化劑 0.1-10抗氧劑 0.01-0.5等滲調節劑 1-10PH調節劑 調節PH至5.0-10.0注射用水 余量本專利技術靜脈注射用紫杉醇乳劑是由紫杉醇、注射用油、乳化劑、等滲調節劑、抗氧劑、PH調節劑、注射用水組成。其中注射用油是選自于大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、辛癸酸甘油酯或薏仁油中的一種或一種以上的混合物。乳化劑是選自于注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆188(F68)、或單油酸甘油酯中的一種或一種以上的混合物。等滲調節劑是選自于甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，調節滲透壓與人體液等滲。抗氧劑為生育酚。PH調節劑選自于氫氧化鈉或鹽酸，調節至pH為5.0-10.0。本專利技術靜脈注射用紫杉醇乳劑的制備方法，包括下列步驟①.油相的制備 按配方量稱取紫杉醇，注射用油，乳化劑及抗氧劑，在40-90℃加熱攪拌溶解，得油相。②.水相的制備 按配方量稱取注射用水，和等滲調節劑，在40-90℃加熱攪拌溶解，得水相。③.紫杉醇乳劑的制備 將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化或攪拌乳化5-200分鐘，轉速為300-8000轉/分，使油相和水相混勻。用PH調節劑調節其PH為5.0-10.0，得初乳，初乳的平均粒徑為0.5-5μm。將初乳進一步乳化，進一步乳化是選自于高壓均化乳化(壓力為500-25000psi，溫度為40-90℃)，機械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化(轉速為2000-50000轉/分，乳化時間5-200分鐘)，分裝，充氮，消毒，得紫杉醇乳劑產物。該乳劑為白色或類白色乳狀液體，有時有乳光，載藥量為0.1-20mg/ml(相當于含有0.01-2％紫杉醇的量)，平均粒徑為60-600nm，PH為5.3-9.0。本專利技術提供的一種新的靜脈注射用紫杉醇乳劑，由于選用了合適的注射用油及乳化劑等組份及合適的制備方法，該乳劑載藥量大、穩定性好，貯存期可達2年以上。該乳劑可制備成含有不同紫杉醇含量的乳劑，直接用于靜脈注射，不用再稀釋，使用方便，又防止了輸液中的中間污染，使用藥更安全。又該乳劑直接注射，也避免了如其它注射劑在用水稀釋時因有析出物而降低藥物的生物利用度下降的現象。該乳劑無毒副作用，具有良好的生物利用度，也無刺激性，極大地減少了病人輸液時的疼痛，易為病人所接受。該乳劑既可以作為紫杉醇給藥載體，又可以作為病人的營養補充劑，該乳劑還具有一定的靶向作用。該乳劑制備工藝方法簡單易行，適用于大量制備和工業化生產紫杉醇靜脈注射用乳劑。具體實施例方式實施例1 制備含有0.01％紫杉醇的紫杉醇乳劑稱取紫杉醇100毫克，亞麻子油50克，大豆磷脂1克及生育酚0.1克，水浴加熱至75℃，攪拌溶解，得油相。量取注射用水960毫升，加入甘油22.5克，加熱至75℃攪拌溶解，得水相。將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化攪拌器(型號RJ-300-1上海標準模型廠制造)乳化50分鐘(轉速800轉/分)，使油相和水相混合。用氫氧化鈉溶液(0.1mol)調節其PH為8.5，得初乳。將初乳用微射流高壓均質機(型號M-110EH，美國安派克公司制造)均化乳化(壓力10000psi，溫度75℃)三次，分裝，充氮，高壓蒸本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種靜脈注射用紫杉醇乳劑，其特征在于它是由下列配方組成：　　　　組成　　含量％（Ｗ／Ｖ）　　　　紫杉醇　　０．０１－２　　　　注射用油　　１－４０　　　　乳化劑　　０．１－１０　　　　抗氧劑　　０．０１－０．５　　　　等滲調節劑　　１－１０　　　　ＰＨ調節劑　　調節ＰＨ至５．０－１０．０　　　　注射用水　　余量。

【技術特征摘要】
1.一種靜脈注射用紫杉醇乳劑，其特征在于它是由下列配方組成組成 含量％(W/V)紫杉醇0.01-2注射用油 1-40乳化劑0.1-10抗氧劑0.01-0.5等滲調節劑1-10PH調節劑 調節PH至5.0-10.0注射用水 余量。2.如權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其特征在于所述注射用油是選自于大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、辛癸酸甘油酯或薏仁油中的一種或一種以上的混合物。3.如權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其特征在于所述乳化劑是選自于大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆188(F68)、或單油酸甘油酯中的一種或一種以上的混合物。4.如權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其特征在于所述抗氧劑是生育酚。5.如權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其特征在于所述等滲調節劑是選自于甘油、山梨醇、甘露醇或葡萄糖。6.如權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳建明，陳海生，黃尊動，宣偉東，李麗，肖琴，黃成安，
申請(專利權)人：重慶華立藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：85[中國|重慶]