一種含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑制造技術

本發明專利技術屬中藥制劑領域，涉及一種含有柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑。本發明專利技術采用藥劑學合適的輔料、按適當的配比，能顯著增加柴胡揮發油在水性介質中的溶解度，但又不產生鼻粘膜刺激性和鼻纖毛毒性。本發明專利技術制備的柴胡揮發油鼻腔給藥制劑，具有顯著增加柴胡揮發油溶解度和顯著降低制劑鼻纖毛刺激性的特點。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及的柴胡鼻腔給藥制劑，含有主藥柴胡揮發油和增溶劑和/或增稠劑；所述的鼻腔給藥制劑還可加入其它的醇類，如乙醇，甘油；或/和加入pH緩沖劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑中的一種或者幾種。 本專利技術涉及的柴胡鼻腔給藥制劑，主藥柴胡揮發油的含量為0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g；優選為每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.0022-0.011g，相當于生藥柴胡5-25g。 所述的柴胡揮發油的提取方法可以根據中國藥典2000版記載的采用揮發油測定器收集。也可以采用水蒸汽蒸餾4-5h，得到初蒸液，再經重蒸餾得到重蒸液，乙醚萃取。揮去乙醚后得到。或者采用超臨界萃取得到。 本專利技術采用水蒸汽蒸餾提取工藝，根據中國藥典2000版記載揮發油測定方法，測定揮發油含量。 本專利技術涉及的鼻腔給藥制劑中，柴胡揮發油可提取于生藥北柴胡(Bupleurumchinense DC.)、狹葉柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三島柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxum Y.Li et S.L.Pan)、韭葉柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、瀘西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetiide Boiss)、麗江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹葉柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan etsheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan et Y.Li)、馬爾康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹葉柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小葉黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shan et Y.Li)、紅柴胡(B.scorzonerifolium Willa.)、青海柴胡(B.qinghaiense Y.Li et Guo sp.nov.)和線葉柴胡(B.angustissimum Ditagawa)中的一種或幾種的根或莖葉或全草。 本專利技術采用藥劑學技術，通過增溶劑復配，減少了吐溫80的用量，使之在增加溶解度的同時，不會引起鼻粘膜刺激性和鼻纖毛毒性。采用本專利技術的增溶劑的用量、組合及配比，能使每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.00044-0.044g，相當于1-100g生藥柴胡所含的揮發油。 本專利技術所涉及的增溶劑可以是聚山梨酯類(包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85)、聚乙二醇類(包括PEG400和PEG600)、丙二醇、二乙二醇單乙基醚(商品名為TranscutolP)、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物(商品名為Labrasol)。 本專利技術涉及的聚山梨酯類增溶劑的含量不超過1.5％，不會引起鼻纖毛毒性。 本專利技術所述增溶劑的組合和配比如下 1、聚山梨酯類、丙二醇、TranscutolP和聚乙二醇類，其中聚山梨酯類是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；丙二醇用量為0-15％；TranscutolP用量為0-50％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％。上述四種增溶劑能夠增溶柴胡揮發油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述四種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑配方，能夠增溶柴胡揮發油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發油0.044g，相當于生藥柴胡100g；并且不會引起鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。從而說明，所述增溶劑在上述范圍內選擇的組合、配比及用量，所制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。 2、TranscutolP和Labrasol，其中TranscutolP的含量為2.5-35％；Labrasol的含量為2.5-20％。上述二種增溶劑能夠增溶柴胡揮發油至0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g，制備澄明、均一的溶液劑。當上述二種增溶劑均按照用量選擇范圍的上限，所制備的溶液劑配方，能夠增溶柴胡揮發油4.4％，即每1ml制劑能夠溶解柴胡揮發油0.044g，相當于生藥柴胡100g；并且顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。從而說明，所述增溶劑在上述范圍內選擇的組合、配比及用量，所制備的柴胡鼻腔給藥制劑能夠顯著降低制劑的鼻纖毛毒性，能夠滿足臨床安全、有效用藥要求。 3、在增溶劑的組合和配比2中，加入聚山梨酯類、聚乙二醇類和丙二醇增溶劑中的一種或幾種，進一步增加柴胡揮發油的溶解度。其中，聚山梨酯類增溶劑是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％；丙二醇為0-15％。將這三類增溶劑中的一種或幾種按照這一用量范圍加入以TranscutolP和Labrasol作為增溶劑的制劑中，仍能夠得到鼻纖毛毒性較低的制劑。 將上述增溶劑的組合和配比所制備的含有柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其中可加入增稠劑制備溶液型凝膠劑。通常選用纖維素類衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，此外，也可選用黃原膠、聚乙烯醇、卡波普、聚維酮、海藻酸鹽、阿拉伯膠、西黃芪膠、脫乙酰殼多糖等。增稠劑的用量為藥劑學所規定的常用量。 通過對制劑粘稠性的調節，可延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，提高生物利用度。其中，聚乙烯醇的分子量選擇可以是從10000-200000，用量為0.1-5％；卡波普的選擇可以是卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P、卡波普1342、卡波普1382，也可以是聚卡波菲，商品名為Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2，卡波普和聚卡波菲的用量為0.01-1.0％；羧甲基纖維素鈉的用量為0.1-10％；羥丙基甲基纖維素的用量為0.1-10％；聚維酮的分子量選擇可以是5000-70000，用量為0.5-25％；脫乙酰殼多糖的用量為0.1-10％。采用上述增稠劑的用量及配比，可以顯著延長柴胡鼻腔給藥制劑在鼻腔中的滯留時間，使得藥效持續時間延長，達到持續降溫的效果。 將上述增溶劑的組合和配比所制備的含有柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其中也可以加入其它的醇類，如乙醇，用量小于等于10％，優選用量為5％、甘油，用量小于等于20％，優選用量為5％等，以達到進一步增溶的目的。 本專利技術鼻腔給藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其特征是含有主藥柴胡揮發油和增溶劑和／或增稠劑，其中，柴胡揮發油的含量為０．０４４－４．４％，即每１ｍｌ制劑溶解柴胡揮發油０．０００４４－０．０４４ｇ，相當于生藥柴胡１－１００ｇ；增溶劑是聚山梨酯類包括吐溫２０、吐溫４０、吐溫６０、吐溫８０和吐溫８５、聚乙二醇類包括ＰＥＧ４００和ＰＥＧ６００、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物中的一種或幾種，所述的鼻腔給藥制劑還可加入其它的醇類，如乙醇，其用量小于等于１０％；甘油，其用量小于等于２０％；或／和加入ｐＨ緩沖劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑中的一種或幾種。

【技術特征摘要】
1、一種含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其特征是含有主藥柴胡揮發油和增溶劑和/或增稠劑，其中，柴胡揮發油的含量為0.044-4.4％，即每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.00044-0.044g，相當于生藥柴胡1-100g；增溶劑是聚山梨酯類包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85、聚乙二醇類包括PEG400和PEG600、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物中的一種或幾種，所述的鼻腔給藥制劑還可加入其它的醇類，如乙醇，其用量小于等于10％；甘油，其用量小于等于20％；或/和加入pH緩沖劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、促透劑及芳香劑中的一種或幾種。2、按權利要求1所述的含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中柴胡揮發油含量為每1ml制劑溶解柴胡揮發油0.0022-0.011g，相當于生藥柴胡5-25g。3、按權利要求1所述的含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中柴胡揮發油提取于生藥柴胡中的北柴胡、狹葉柴胡、三島柴胡、多枝柴胡、韭葉柴胡、瀘西柴胡、空心柴胡、麗江柴胡、窄竹葉柴胡、小柴胡、柴首柴胡、汶川柴胡、馬爾康柴胡、大苞柴胡、竹葉柴胡、黑柴胡、小葉黑柴胡、紅柴胡、青海柴胡和線葉柴胡的一種或幾種的根或莖葉或全草。4、按權利要求1所述的含柴胡揮發油的鼻腔給藥制劑，其特征是所述的制劑其中增溶劑的組合配比是聚山梨酯類、丙二醇、二乙二醇單乙基醚和聚乙二醇類，其中聚山梨酯類是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85中的一種或者幾種，總用量為0-1.5％；丙二醇用量為0-15％；二乙二醇單乙基醚用量為0-50％；聚乙二醇類是PEG400和PEG600中的一種或者兩種，總用量為0-20％。5、按權利要求1所述的含柴胡揮發油的鼻腔...

【專利技術屬性】
技術研發人員：蔣新國，陸偉，謝月玲，李明虎，徐廣慶，左慶友，
申請(專利權)人：復旦大學，南陽利欣藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]