用于減少細胞毒性化療的毒副作用的含有氨基酸與核黃素的制劑制造技術

本發明專利技術公開了可有效減輕或減少與癌癥以及毒性癌癥化療相關的疲勞及虛弱副作用的藥物組合物。本發明專利技術藥物組合物含有核黃素、以游離態或藥學可接受的鹽的形式存在的脲循環的效應物、選自必須和非必須氨基酸的幾種以游離態或藥學可接受的鹽的形式存在的氨基酸，適宜地結合有適量的載體、稀釋劑或賦型劑。本發明專利技術還公開了通過給予本發明專利技術藥物組合物來減輕或減少與癌癥以及細胞毒性癌癥化療相關的疲勞和虛弱副作用。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥劑化學及制劑領域。更明確的，涉及到以任一種形式結合的有效量的核黃素和氨基酸在確診的癌癥患者身上緩解癌癥和癌癥化療產生的營養性、代謝性和毒性癥狀的用途。2、
技術介紹
盡管在近幾年中，在治療患有各種惡性和非惡性疾病的患者的細胞毒性化學療法、免疫療法和放射療法的領域中，已經取得了一些進步，然而，大多數常用的的抗腫瘤藥在由自我更新細胞群(諸如胃腸道上皮細胞)組成的器官中產生快速毒性。結果是，很多患者被諸如全血細胞減少癥、脫發、惡心及嘔吐等毒性作用以及各種其它的身體痛苦所折磨。事實上，在很多研究(Vachon，M.L.S.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，10，142-150(1995)；Coyle，N.等人，疼痛癥狀處理雜志<J.Pain Symptom Management>，5，83-93(1990))中已經顯示，除了疼痛之外，患有癌癥和/或正在進行癌癥化療的患者身上所報道的最普遍的癥狀是疲勞、虛弱、和食欲紊亂，后者直接造成了其它的癥狀。并且，由于這些癥狀非常普遍以致于幾乎被內科醫生忽略，并且患者可能被告知沒有什么辦法可以治療這些副作用。而在某些患者身上，緩解貧血、降低血液中鈉鉀和葡萄糖的濃度、脫水、強化主要器官的功能可以使患者減輕癥狀。對疲勞和虛弱有效的藥物，包括鎮痛藥、肌松藥、抗抑郁藥的劑量的調整可以提供暫時的癥狀緩解。如Brietbart，W.等人(Psychosomatics，33，352-356(1992))所描述的，藥理學上對疲勞的處理包括使用精神刺激劑，諸如哌甲酯、匹莫林和皮質激素。不幸的是，在大多數患者身上，這些方法效果很短或者沒有效果。當引入了完全胃腸外營養法(TPN)后，人們推測患者營養的改善可以治療與癌癥及治療副作用相關的緊急情況，還能減輕虛弱和疲勞。不幸的是，大多數接受TPN的患者身上都沒有觀察到這些現象，且TPN改善患者營養狀況和生存的效果也值得懷疑(Koretz，R.L.J.Clinical Oncology，2534-538(1984)；McGeer，A.J.；Detsky，A.S.；O′Rourke，K.Ann.Internal Med.，110734-736(1989))。TPN的引入指導了各種研究，并且發表了一系列自相矛盾的報告。一些報道認為，通過提供大量癌生長所必須的營養，TPN促進了癌演進，這暗示了TPN在患者身上廣泛的使用可能導致的結果最壞的是產生毒害作用，最好的也只是沒有效果。而它也清楚顯示，外源性底物對宿主和癌代謝都具有特殊的影響，而底物的特征，諸如熱量攝取以及使用的氨基酸種類對于選擇性應答似乎是很重要的。結果是，現在疲勞和虛弱已不再用作對癌癥患者使用TPN的指示指標。盡管這些看上去自相矛盾的報告，某些氨基酸仍被暗示可用作在治療各種疾病包括癌癥時的營養補充。主要的氨基酸有精氨酸、甘氨酸、鳥氨酸和牛磺酸。氨基酸之一的精氨酸的性質表明，其作為食品添加物使用時，在營養上和免疫上都有很高的價值。事實上，有研究表明，給予飲食量的精氨酸可以對腫瘤生長阻礙、腫瘤退行、減少腫瘤發生率產生影響，或者對三者結合產生影響。此外，含有精氨酸以及各種其它氨基酸、糖類、維生素和核酸堿的混合物，都顯示了潛在的對抗某些癌細胞系的細胞毒效果。非必需氨基酸的甘氨酸顯示能抑制肝細胞增殖，并作為食物添加物時具有常規的抗癌性質。除了氨基酸，各種維生素及其類似物對作為TPN食物療法的一部分所具有的潛在的癌癥治療效果進行了測試，但是，大部分所得結果不足以確定其作用，或者反而否定了它們的優勢，并且與癌癥相關的證據既不充分又互相矛盾。不過，某些維生素，最顯著的是維生素A、B、C和D顯示了之前所預計的可用作癌癥治療的能力。相應的，需要減輕與癌癥和癌癥化療有關的細胞毒副作用，特別是減少疲勞和虛弱，增加體能，減少化療試劑毒性。同時，與現存的療法的治療反應不同的改善癌癥患者營養狀況的做法潛在的可縮小患者體內腫瘤的大小。
技術實現思路
本專利技術提供了一種用于治療或減輕癌癥化療毒性的方法，該方法包括向患者給予一種含有治療有效量的核黃素、一種脲循環的組分、和有效量的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸的藥物組合物。本專利技術的另一個目的是通過給予患者含有核黃素、一種脲循環的效應物、以及一種或多種氨基酸的組合物提供一種治療疲勞和虛弱的方法。本專利技術進一步的方面是提供一種藥學可接受的試劑用于減輕與癌癥及癌癥細胞毒性有關的疲勞和虛弱癥狀，該試劑含有治療有效量的核黃素、一種脲循環的效應物、以及一種或多種選自必需或非必須氨基酸的氨基酸，其中后兩種組分以自由態或藥物可接受的鹽的形式存在。一種優選的組合物由六種氨基酸組成丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、和纈氨酸；一種脲循環的效應物，選自L-精氨酸、L-鳥氨酸和L-瓜氨酸；核黃素；以及一種藥學可接受的稀釋劑。通過以下對本專利技術具體實施方式詳細的描述，將能更好的理解本專利技術的上述目標以及其它的目標。具體實施例方式本專利技術將在以下以本申請遞交時已知的優選具體實施方式對本專利技術進行詳細的描述。這些具體實施方式代表了申請人所關注的用于藥物組合物的制備及其使用方法的最佳方式。A.藥物組合物的制備本專利技術中所使用的核黃素，可以是商業可得的(如，SpectrumLaboratory Products，Inc.，Gardena，Calif.)或者可以通過任一本領域所公知的方法合成得到，如通過將核黃素二甲代苯胺偶氮衍生物(ribitylxylidine azo derivative)與巴比妥酸縮合得到(Yoneda，F.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，348(1978)；美國專利號2,807,611)。為了適于藥學使用，核黃素優選從任一數量的細菌發酵操作中得到，或者通過本領域所知的化學合成與生物技術相結合的方式(美國專利號6,150,364；美國專利號5,589,355)得到。類似地，本專利技術所使用的氨基酸可以是商業可得的(如，KyowaHakko Kogyo Co.，LTD.，Tokyo，Japan)，也可以是通過發酵方法得到的，或者可以通過使用任一種本領域已知的方法合成得到，如，通過[α]-鹵代酸的置換反應得到。為了適于藥學使用，氨基酸優選通過合成制得。本專利技術所使用的氨基酸除了甘氨酸和牛磺酸之外，都是L-(左旋)型的、立體化學系列的、并且都是蛋白源的[α]-氨基酸，甘氨酸沒有光學異構體，牛磺酸是[β]-氨基酸且不存在光學異構體。由于在化合物中存在一個或多個不對稱中心，本專利技術化合物可以不同的立體異構形式存在。本專利技術所使用的涉及化合物的L-立體異構形式及其混合物，還包括外消旋混合物。個別的立體異構體可商業獲得，或者通過本領域公知的方法諸如在手性色譜柱中分離立體異構體的方法得到。進而，本專利技術化合物可以未溶劑化形式存在，也可以與藥學可接受的溶劑，諸如水、乙醇一起以溶劑化物的形式存在。通常，對于實現本專利技術的目的而言，溶劑化物形式的化合物與未溶劑化形式的化合物是等同的。此文所用的術語“藥學可接受的鹽”指的是母體化合物的具有生物活性的鹽，它對于可選擇的給藥標準而言不具本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、脲循環效應物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。

【技術特征摘要】
US 2001-11-27 09/995,0101.一種減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的方法，包括，向患者給予一種含有有效量的核黃素、脲循環效應物、以及氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸的組合物。2.權利要求1的方法、其中，脲循環的效應物是精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸。3.權利要求1的方法，其中，氨基酸是游離態的或者是藥理學可接受的鹽的形式。4.權利要求1的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。5.權利要求1的方法，其中，脲循環的效應物的濃度約為2-120mg/L。6.權利要求1的方法，其中，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L和纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。7.權利要求1的方法，其中，所述組合物可以是經腸或不經腸給藥。8.權利要求1的方法，其中，組合物是靜脈給藥。9.權利要求1的方法，其中，所述組合物進一步含有至少一種藥學可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。10.權利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學可接受的載體或稀釋劑組成。11.權利要求10的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，精氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。12.權利要求1的方法，其中，組合物由核黃素、鳥氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸、纈氨酸以及藥學可接受的載體或稀釋劑組成。13.權利要求12的方法，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L，鳥氨酸的濃度約為2-120mg/L，丙氨酸的濃度約為1-90mg/L，甘氨酸的濃度約為1-75mg/L，絲氨酸的濃度約為1-75mg/L，牛磺酸的濃度約為0.5-30mg/L，蘇氨酸的濃度約為1-90mg/L，纈氨酸的濃度約為1-50mg/L。14.用于減輕或減少與癌癥和癌癥化療有關的毒性、營養和代謝紊亂的藥物組合物，含有有效量的核黃素、脲循環的效應物、氨基酸丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、牛磺酸、蘇氨酸和纈氨酸。15.權利要求14的藥物組合物，其中，脲循環的效應物選自精氨酸、鳥氨酸或瓜氨酸，其中，所述效應物以游離態或者藥理學可接受的鹽的形式存在。16.權利要求14的藥物組合物，其中，所述氨基酸以游離態或者藥理學可接受的鹽的形式存在。17.權利要求14的藥物組合物，其中，核黃素的濃度約為5-300mg/L。18.權利要求14的藥物組合物，其中，脲循環的效應物的濃度約為2-120...

【專利技術屬性】
技術研發人員：斯坦尼斯勞R伯辛斯基，
申請(專利權)人：斯坦尼斯勞R伯辛斯基，
類型：發明
國別省市：US[美國]