前列腺素激動劑及其治療骨疾病的用途制造技術

本發明專利技術涉及前列腺素激動劑，用這些前列腺素激動劑的方法，含這些前列腺素激動劑的藥物組合物以及含這些前列腺素激動劑的試劑盒。這些前列腺素激動劑用于治療包括骨質疏松的骨疾病。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

技術介紹
本專利技術涉及前列腺素激動劑、含這些激動劑的藥物組合物以及這些激動劑預防骨損失或恢復或增加骨質并增進骨愈合的用途，包括治療脊椎動物，特別是哺乳動物包括人的低骨質和/或骨缺損病癥。骨質疏松癥是系統性骨骼疾病，其特征是低骨質和骨組織的退化，結果造成了骨脆性的增加并易于骨折。在美國，患此疾病的超過兩千五百萬人并每年引起超過一百三十萬人骨折，其中包括500000脊柱骨折、250000髖骨骨折和240000腕骨骨折。髖骨骨折是骨質疏松的最嚴重的后果，其中5-20％的患者在一年內死亡，并且50％以上的幸存者殘廢。年長者患骨質疏松的危險性最大，因此隨著人口的老齡化此問題更為顯著。在今后的60年中，世界骨折的發病率預計會增加三倍，并且一個研究估計在2050年世界髖骨骨折的患者為四百五十萬人。婦女比男性患骨質疏松的危險性更大。在絕經后五年中婦女的骨損失急劇加速。增加此危險性的其它因素包括吸煙、酗酒、久坐的生活方式和鈣攝入低。對于治療骨質疏松流行兩種主要的藥物治療。第一種用抗吸收化合物以降低骨組織的吸收。雌激素是抗吸收劑的一個實例。已知雌激素降低骨折。此外，Black等在EP 0605193A1中報告雌激素特別是當口服時，降低血漿LDL水平并升高有利的高密度脂蛋白(HDL′s)的水平。但是，對于已形成骨質疏松的骨骼，雌激素不能將骨恢復到年輕成人的水平。此外，長期雌激素治療，已牽涉了多種疾病，包括子宮癌、子宮內膜癌及乳腺癌(可能)危險性的增加，造成很多婦女拒絕此治療。與雌激素治療有關的這些顯著的副作用要求開發對于骨質疏松的另一種治療方法，其對血清LDL具有需要的作用但不引起副作用。治療骨質疏松的第二種藥物治療方法是用合成代謝劑來促進骨形成并增加骨質。此類藥劑預計會將形成骨質疏松的骨骼復原。美國專利4,112,236公開了某些間亞苯基8-氮雜-9-二氧代硫雜-11，12-司可前列腺素(secoprostaglandins)，用于治療腎損傷患者。某些前列腺素激動劑描述于GB1478281、GB1479156和美國專利4,175,203、4,055,596、4,175,203、3,987,091和3,991,106，例如，作為腎血管擴張劑。美國專利4,033,996描述了某些8-氮雜-9-氧代(和二氧代)-硫代-11，12-司可前列腺素，它們用作腎血管擴張劑，來預防血栓的形成，引起生長激素釋放，并作為免疫反應的調節劑。法國專利897,566描述了某些氨基酸衍生物，用來治療神經、精神和心血管疾病。有機化學雜志(J.Org.Chem.)26；1961；1437描述了N-乙酰基-N-芐基-對氨基苯基巰基乙酸。美國專利4,761,430描述了某些芳基苯磺酰胺化合物，它們是降脂劑。美國專利4,443,477描述了某些磺酰氨基苯基羧酸，它們是降脂劑。美國專利3,528,961描述了某些ε-己內酰胺衍生物染料。美國專利3,780,095公開了某些酰化苯氨基羧酸利膽劑。美國專利4,243,678公開了某些酰基烴基氨基烷酸，它們用于治療胃潰瘍，作為皮質腺分泌抑制劑并用于抗皮膚感染。美國專利4,386,031公開了某些N-苯甲酰基-ω-苯氨基烷酸抗過敏劑、血栓凝集抑制劑、抗炎劑和降脂劑。除了骨質疏松，作為骨質降低的后果，約二百萬至二百五十萬婦女和不斷增加的男性患有可檢查到的椎骨骨折，就在美洲每年報告了額外的二十五萬人髖骨骨折。后種情況與骨折后頭兩年內12％的死亡率有關，并且30％的患者需要家庭護理。盡管這已很顯著了，由于這些骨折治愈慢或難，恢復期的經濟和醫療的重要性也會增加，這是由于總人口的老齡化造成的。已表明雌激素改善了附件骨折治愈的質量(Bolander等，第38屆矯形外科研究協會年會，1992)。因此，雌激素替代治療似乎是治療骨折的方法。但是，患者對雌激素治療的順從性因其副作用而非常差，這些副作用包括月經的恢復、乳房痛、子宮癌危險性的增高、乳腺癌危險性的增高以及孕激素的伴隨使用。此外，男性同樣反對使用雌激素治療。需要一種治療，它對骨折患者有利并增加患者的順從性。雖然存在多種骨質疏松治療方法，但是在替代骨質疏松治療的領域仍存在需要并仍應繼續探索。此外，存在骨折治愈治療的需要。也需要提高骨再生進入存在缺損的骨骼的治療方法，這種缺損可能是，例如，骨中的腫瘤引起或造成的。此外，需要能提高骨再生進入骨骼區的治療方法，該區域存在骨移植物。專利技術概述本專利技術涉及式I的化合物、其前藥以及所述化合物及前藥的藥用鹽，式I 其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亞烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亞烷基、R1R2-氨基、氧(C1-C6)亞烷基、被Ar取代的氨基、或被Ar(C1-C4)亞烷基及R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以分別并獨立地選自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2與氨基的氮原子一起形成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基選擇性地含有氧原子并獨立地被最多兩個氧代基團、羥基、(C1-C4)烷基、氟或氯選擇性地單、二或三取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亞烷基-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亞烷基-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亞烷基-X-，所述亞烷基選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亞烷基-X-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亞烷基-W-X-(C0-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亞烷基-W-X-W-(C1-C3)亞烷基-，其中出現兩次的W彼此獨立，所述亞烷基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-(C0-C5)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙烯基-(C0-C2)亞烷基-X-W-(C1-C3)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙烯基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亞烷基-亞乙炔基-(C1-C4)亞烷基-，所述亞烷基和所述亞乙炔基各自選擇性地被不超過4個取代基取代，取代基獨立地選自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ的化合物、其前藥以及所述化合物及前藥的藥用鹽，＊＊＊式Ⅰ其中Ａ是ＳＯ↓［２］或ＣＯ；Ｇ是Ａｒ、Ａｒ↑［１］－Ｖ－Ａｒ↑［２］、Ａｒ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亞烷基、Ａｒ－ＣＯＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）亞烷基、Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］－氨基、氧（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亞烷基、被Ａｒ取代的氨基、或被Ａｒ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亞烷基及Ｒ↑［１１］取代的氨基，其中Ｒ↑［１１］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以分別并獨立地選自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］與氨基的氮原子一起形成五或六元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基選擇性地含有氧原子并獨立地被最多兩個氧代基團、羥基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氟或氯選擇性地單、二或三取代；Ｂ是Ｎ或ＣＨ；Ｑ是－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）亞烷基－Ｗ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亞烷基－，所述亞烷基各自選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－（ Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）亞烷基－，所述亞烷基選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－Ｘ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）亞烷基－，所述亞烷基選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）亞烷基－Ｘ－，所述亞烷基選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亞烷基－Ｘ－（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［３］）亞烷基－，所述亞烷基各自選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，　－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）亞烷基－Ｗ－Ｘ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）亞烷基－，所述亞烷基各自選擇性地被不超過４ 個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）亞烷基－Ｘ－Ｗ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亞烷基－，所述亞烷基各自選擇性地被不超過４個取代基取代，取代基獨立地選自氟或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ４］）烷基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）亞烷基－Ｗ－Ｘ－Ｗ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亞烷基－，其中出現兩次的Ｗ彼此獨立，所述...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：金伯利歐基弗卡莫倫，布魯斯艾倫萊弗克，羅伯特露伊斯羅薩蒂，
申請(專利權)人：輝瑞大藥廠，
類型：發明
國別省市：US[美國]