治療疼痛的藥物組合物制造技術

本發(fā)明專利技術提供了一種給患者至少使用有效治療量的貝諾酯和多潘立酮，用于預防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經的方法；還提供了一種至少由有效治療量的貝諾酯和多潘立酮制成的藥物組合物。應用本發(fā)明專利技術，不但可以有效地預防和治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經，還可以明顯地減少疼痛伴發(fā)的不適癥。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術屬醫(yī)藥
，涉及一種用于預防或治療疼痛的藥物組合物，特別是涉及一種用于預防或治療偏頭痛和/或痛經的含有貝諾酯和多潘立酮的藥物組合物。
技術介紹
疼痛是機體受到損傷時發(fā)生的一種不愉快的感覺和情緒性體驗，是一組復雜的病理、生理改變的臨床表現(xiàn)，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人們把具有以“疼痛”為主要癥狀的疾病總稱為“痛癥”。以偏頭痛和痛經為代表的兩類疼痛是人們經常遇到的。偏頭痛是一類有家族發(fā)病傾向的周期性發(fā)作疾病。表現(xiàn)為發(fā)作性的偏側搏動性頭痛，伴有惡心、嘔吐及羞明，經一段歇期后再次發(fā)病。在安靜、黑暗環(huán)境內或睡眠后頭痛緩解。在頭痛發(fā)生前或發(fā)作時可伴有神經、精神功能障礙。其發(fā)病機理目前尚不清楚，有兩種可能的假說(1)血管源性假說；(2)神經源性假說。偏頭痛的發(fā)病原因可能與下列因素有關(1)遺傳因素；(2)內分泌因素；(3)飲食因素；(4)其他因素(如情緒、環(huán)境等)。臨床表現(xiàn)偏頭痛常在白天發(fā)作，一般都局限于頭的一側，頭痛部位可能會發(fā)生變化，有的枕部和頭頂疼痛，有的是面部和頸部疼痛。發(fā)作時，疼痛逐漸加重，幾分鐘到1～2小時頭痛達到高峰，可持續(xù)幾個小時乃至幾天，隨后逐漸減弱或消失。少數(shù)病人無明顯誘因，突然出現(xiàn)劇烈頭痛，在幾秒鐘內即達到高峰，疼痛可持續(xù)數(shù)小時甚至幾天。疼痛時常有搏動感，有些病人表現(xiàn)為非搏動性鈍痛，少數(shù)病人表現(xiàn)為頭部刺痛，或有打擊感。壓迫頭痛部位的動脈或病側頸動脈或眼球可使頭痛減輕，不壓迫后疼痛恢復原狀。活動可使頭痛加劇，臥床休息可使疼痛減輕，短期睡眠可使疼痛完全消失。偏頭痛發(fā)作時常伴隨的胃腸道癥狀有最常見的是惡心，多半病人伴有嘔吐，少數(shù)病人出現(xiàn)腹瀉，多數(shù)病人惡心、嘔吐、腹瀉同時發(fā)生，另有少數(shù)病人在偏頭痛發(fā)作時主要出現(xiàn)胃腸道癥狀，即偏頭痛的等值癥。偏頭痛發(fā)作時常伴隨的視覺癥狀有輕者出現(xiàn)單眼或雙眼畏光，眼前出現(xiàn)暗點及閃光幻覺；重者可出現(xiàn)眼前發(fā)黑、視野缺損、單眼盲、一過性視力喪失，甚至出現(xiàn)視覺感知障礙、視物變形、復視或多視、視物顏色改變等多種癥狀。痛經(dysmenorrhea)，也稱經痛、月經痛，系指女性經期前后或行經期間，出現(xiàn)下腹部和腰部痙攣性疼痛，并有全身不適。痛經是婦女常見的一種疾病，尤以青年女子為多，嚴重影響日常生活。與偏頭痛患者相似，有痛經史的患者通常還伴有惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，有的還表現(xiàn)為頭痛、面色蒼白或出冷汗等不適癥狀。另外，患有偏頭痛和痛經的病人出現(xiàn)的胃腸道不適有時表現(xiàn)為反酸或胃灼燒感，這種感覺與胃酸過多有關。這樣，在用于預防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經的以貝諾酯和多潘立酮為基本組成的藥物組合物中，針對反酸或胃灼燒感等胃腸不適癥狀，加入有效量的制酸劑，對該藥物組合物用于預防或治療疼痛是有益的。非甾體抗炎藥(如阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用的藥物，它們對偏頭痛、痛經、頭痛、牙痛、神經痛、關節(jié)痛、及肌肉痛等中等程度的鈍痛有較好的效果，其鎮(zhèn)痛的最大特點在于不具有成癮性。但是，這類藥通常會造成胃腸不適，如惡心、嘔吐、胃灼燒感、胃腸道潰瘍等，更令人遺憾的是，這些藥源性的不良反應與多數(shù)疼痛特別是偏頭痛和痛經發(fā)作時伴發(fā)的胃腸道癥狀一致。這幾乎不可能有益地將非甾體抗炎藥應用于預防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經。以多潘立酮為代表的胃動力藥是一類能增加胃腸推進性蠕動的藥物，對疼痛(特別是偏頭痛、痛經)、非甾體抗炎藥等原因引起的惡心、嘔吐均有良好的療效。胃動力藥的這一作用為非甾體抗炎藥應用于預防或治療疼痛，特別是用于預防和治療偏頭痛和痛經起到了有益的作用。為此，臨床上有將非甾體抗炎藥與胃腸動力藥制成復方制劑應用于預防和治療疼痛，特別是偏頭痛的情況。如阿司匹林與滅吐靈的復方制劑(如MigraMaxTM)，撲熱息痛與滅吐靈的復方制劑(如ParaMaxTM)，撲熱息痛與多潘立酮的復方制劑(如DomperamolTM)，布洛芬與多潘立酮的復方制劑(如CN1115150C)。盡管有眾多的復方藥劑應用實例。但是，以新型的非甾體抗炎藥貝諾酯(Benorilate)和多潘立酮(Domperidone)為基本藥效成分的復方藥劑在疼痛的預防或治療中，特別是在用于伴發(fā)胃腸道不適的偏頭痛和痛經的應用中卻未見報道。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，以有效劑量的貝諾酯和多潘立酮組成的復方藥劑用于偏頭痛、痛經等疼痛患者中，不但可以明顯地減輕疼痛，而且伴發(fā)的胃腸道癥狀也明顯地減少。在不影響治療效果的情況下，在上述兩種基本藥效成份中，再加入適量的制酸劑，可以更好地保護胃粘膜，明顯地減輕胃酸偏多造成的燒心等胃腸道癥狀。更有益的發(fā)現(xiàn)是，使用本專利技術的組合物，治療疼痛特別是偏頭痛和痛經時，療效明顯的比其他非甾體抗炎藥與多潘立酮的組合物的效果優(yōu)。本專利技術的目的是提供一種預防或治療疼痛特別是偏頭痛和痛經的方法，以及為實現(xiàn)該方法制備的有優(yōu)良的效果，并且安全性高的藥物組合物。按照本專利技術方案，以貝諾酯和多潘立酮為基本藥效成分用于患有疼痛，特別是偏頭痛、痛經的病人，可有益地減輕疼痛的癥狀及伴發(fā)的胃腸道不適，并且提高了病人對藥物的耐受程度。
技術實現(xiàn)思路
貝諾酯(即Benorilate，撲炎痛，4-羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯，C17H15NO5，Mr＝313.31)為對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化產物，是一種新型的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥，除用于關節(jié)炎、感冒發(fā)燒、術后疼痛、風濕痛外，還廣泛用于各類疼痛，包括偏頭痛和痛經，它的最大特點是很少引起胃腸出血，本品作為解熱消炎鎮(zhèn)痛藥已載入2000年版中國藥典。貝諾酯通常以200mg、500mg的單位制劑銷售，人用每天最大劑量達8000mg，成人用于鎮(zhèn)痛日劑量最大達4500mg。本專利技術術語“貝諾酯”除指貝諾酯本身外，還可以用貝諾酯的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物代替，在這些情況下，本專利技術涉及到的劑量應至少符合以下兩種情況之一a)相當于等摩爾數(shù)的貝諾酯的重量；b)相當于可獲得相同治療效果時的貝諾酯的重量。多潘立酮(即Domperidone，哌雙咪酮，嗎丁林，5-氯-1-哌啶-4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，C22H24ClN5O2，Mr＝425.91)是一種作用較強的多巴胺受體拮抗劑，具有良好的止吐作用，對偏頭痛、痛經、顱外傷及顱內病灶、放射治療以及左旋多巴、非甾體抗炎藥等引起的惡心、嘔吐均有良好的療效。已在臨床應用的多潘立酮的劑型有片劑、栓劑、注射液、滴劑、混懸液等，其日應用劑量因劑型和適應癥的不同而有所差別，成人最大日用劑量可達200mg。本專利技術術語“多潘立酮”除指多潘立酮堿本身外，還可以用多潘立酮的藥學上可接受的鹽(如鹽酸鹽、馬來酸鹽等)、溶劑化物、多晶型物代替，在這些情況下，本專利技術涉及到的劑量應至少符合以下兩種情況之一a)相當于等摩爾數(shù)的多潘立酮(即多潘立酮堿)的重量；b)相當于可獲得相同治療效果時的多潘立酮(即多潘立酮堿)的重量。用于中和胃酸的制酸劑，可以立即緩解胃酸偏多造成的燒心等癥狀，從而保護胃粘膜。制酸劑的日用劑量據(jù)認為應當少于80毫摩爾鹽酸中和量。制酸劑優(yōu)選自碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上。本專利技術包括兩方面，一方面是提供了一種治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經的方法；另一方面是本文檔來自技高網...

【技術保護點】
含有治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮的組合物在制備預防或治療疼痛的藥物中的用途。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：晏四平，周華英，
申請(專利權)人：晏四平，
類型：發(fā)明
國別省市：11[中國|北京]