西地那非組合物及其用途制造技術

本發明專利技術公開了一種西地那非組合物及其用途。該發明專利技術以西地那非及它生理可接受的鹽為主要成分再與冰片、醋酸氯已定等成分中的之一或之二或之三成分與輔劑例吡咯烷酮、聚丙烯酸衍生物等按一定比例配制成西地那非組合物，該組合物在制備治療肛裂和疼痛性痔病的藥物中應用。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及西地那非組合物及其應用，特別是單獨或同時使用冰片、多磺酸戊聚糖酯、潑尼松龍、氫化可的松、利多卡因、克替啶、麝香草酚等成分組成的組合物，在治療肛裂和疼痛性痔病的藥物中應用。
技術介紹
肛裂是指遠端肛管皮膚上的裂紋。該疾病常見于青年男女性，發病機率幾乎相等。急性肛裂非常普通，大多會自然愈合，但也有些會在肛管內發展為慢性線性潰瘍，如果不采取一定的措施就很難痊愈。肛裂的發病機制也未被完全弄清。以往認為是排便時的硬糞團造成了肛裂，故食用高纖維食品等軟化糞便以免便秘的方法已被采用多年。臨床治療方面未有十分確切的治療方法。慢性肛裂的最普通的治療方法是對肛門內括約肌進行內側括約肌切開術。但是，該方法需要人院治療，而且會導致相當數量患者的排便控制能力的削弱(BritishJournalof Surgeryl996，83，1334-1344)。雖然局部注射肉毒桿菌A毒素后顯現出初期效果，但至今未發現經過論證的慢性肛裂的非外科治療方法(Martindale，TheExtra Pharmacopoeia第31版第1516和1517頁)。痔瘡(“piles”)是指肛門周圍組織的靜脈腫脹。齒狀線上部的部分(此處肛管外有所變化的皮膚變為腸上皮)通常突入肛管中，將其稱為內痔，而在其下的則稱作外痔。由于內壓的作用，內痔易充血、出血，最終脫垂，而外痔會形成疼痛性血栓。內痔的治療方法之一還是食用高纖維食品和避免排便過度用力，如使用大容量輕瀉劑和糞便軟化劑。小的正在出血的痔瘡可注射硬化劑，如油狀苯酚注射劑，或用橡皮圈結扎。如果發展為脫垂這樣更為嚴重的情況，一般需要進行外科手術。如果是已形成血栓的外痔就需要通過外科切除手術來除去凝血塊。大多數局部用藥物能夠緩解癥狀，但在許多病例中其價值并未得到證實。局部麻醉劑可減輕疼痛，在無感染的情況下可使用皮質甾類。含任何一類藥物的制劑都只能用于短期治療。一些制劑包括類似肝素的藥物和其它一些因其緩解性能而常被包括在內的藥物，如各種鉍鹽，氧化鋅、金縷梅、雷瑣辛和秘魯香脂。目前已知西地那非化合物為5型磷酸酯酶(PDE5)抑制劑，口服用于陰莖勃起功能障礙(陽痿)的治療。西地那非的吡唑并嘧啶酮類化合物用于治療陽痿的功能與用途(CN1124926A/1996.6已經授權)，CN1057464A/1992.1和CN1028758C/1994.1揭示西地那非用于抗心絞痛的功效用途及其制備方法。更早地，Hamilton ET等人于1987年即發表論文公開了西地那非的化學結構和用于降血壓的功效。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供以西地那非及其生理可接受的鹽為主要成分配以輔劑成分組成組合物在治療肛裂和/或痔瘡或其他良性肛門疾病的藥物中應用。本專利技術另一目的利用西地那非及其生理可接受的鹽為主要成分配以輔劑成分組成的組合物制成相應劑型以提高在應用中的效果。西地那非的化學名1-{嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪枸。英文通用名sildenafil。臨床常用它的枸櫞酸鹽或是西地那非的生理可接受的鹽在制藥學上允許的鹽包括與有機酸和無機鹽形成的鹽，較好的鹽包括其與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羥乙磺酸形成的鹽。使游離狀態下的西地那非與適當的酸反應就可制得它的鹽。鹵化物的鹽同樣適用。西地那非及其生理可接受的鹽作為主要成分，同時配以其他成分冰片、多磺酸戊聚糖酯、潑尼松龍、氫化可的松和多卡因、克替啶麝香草酚等成分之一或之二或之三組成復方組合物，該組合物中西地那非或它的鹽有效含量按游離鹼計至少為0.5％w/w，如在0.5％-20％w/w的范圍內，較好是在1％-15％w/w的范圍內，更好是在3％-10％w/w的范圍內，最好約為5％w/w。對初步劑量范圍的研究揭示，在約5％w/w時，可獲得本專利技術的最大效果。而高濃度雖能增強效果，但也可能因為吸收量的增加，產生全身性作用。本專利技術西地那非組合物的配方如下西那地非及生理可接受的鹽(以游離堿計)1-12克(1.0-12.0％w/v)類固醇 0.1-5克局部麻醉劑(冰片)0.1-5克醋酸氯已定 0.1-5克多磺酸戍聚糖酯 1-5克麝香草酚0.1-5克海克替啶1-5克2、5-二羥基苯磺酸鈣 1-5克堿式沒食子酸鉍 0.1-5克輔劑加至100克按上述配方以西地那非及生理可接受的鹽為必要成分，對其他主要成分可以是其中之一或之二或之三組成，根據配制的劑型不同要求，同時配以輔劑。西地那非組合物一般每天施用1-4次，最好是2次，按西地那非游離堿計每次施用5mg-100mg，更好的劑量范圍為每次5mg-25mg，最佳為每次20mg。可局部用于肛管內和/或其周圍的醫藥組合物可制成諸如軟膏、霜劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、油劑、氣霧劑、栓劑或灌腸劑。局部用組合物中可包含乳化劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。組合物中最好還包含類固醇(例如，含量為0.1-5％w/w)，如氫化潑尼松、氫化可的松，局部麻醉劑，如利多可因(例如，含量為0.1-5％w/w)。用于治療現有的肛裂或痔瘡的典型成分也可用于本專利技術的局部用組合物，包括冰片(含量為0.1-5％w/w)、醋酸氯已定(含量為0.1-5％w/w)、2，5-二羥基苯磺酸鈣(含量為1-5％w/w)、多磺酸戊聚糖酯(含量為1-5％w/w)、海克替啶(含量為0.1-5％w/w)、麝香草酚(含量為0.1-5％w/w)、氧化鋅含量為(1-15％w/w)、苯甲酸芐酯(含量為0.1-5％w/w)、氧化鉍(含量為0.1-5％w/w)、堿式沒食子酸鉍(含量為0.1-5％w/w)。局部用組合物可包含促進吸收劑，特別是亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)，其含量最好為0.5％-5％w/w、吡咯烷酮、丙二醇、異丙醇、巰基乙酸鈣、桉葉油、薄荷油、紅花油也都是可選擇的促吸收劑。該組合物還可任意選擇地包含聚丙烯酸衍生物，最好是卡波姆，它既可作為皮膚的水合劑來幫助藥物的滲透，也可用作乳化劑，其含量以w/w計為0.5％-25％。組合物中也可含丙二醇以軟化皮膚，增加熱力學勢能，有利于藥物對皮膚的滲透，其含量以w/w計為0.5％-10％。組合物的最終pH值最好為3.5-7.4(pH低于3.5或高于7.4對粘膜有不良刺激)。本專利技術揭示了局部用于肛門的包含西地那非和制藥學上允許的載體的組合物，以及西地那非作為復方成分之一的復方外用制劑，用于肛裂和痔瘡及其他良性肛門疾病的治療。對肛裂患者施用西地那非不同劑量的凝膠的開放性研究在15名慢性肛裂患者隨機分成三個劑量組，每組5名，肛門處涂抹實施例1的2％，6％，12％三種規格枸櫞酸西地那非凝膠劑，每天2次，持續4周(無對照的開放性小規模試驗)。2％組6％組12％組癥狀完全消失243自覺癥狀減輕212自覺癥狀無改善 100 結果顯示，西地那非凝膠可以治療慢性肛裂，6％的濃度即可取得較好的治療效果。對內痔患者施用西地那非不同劑量的凝膠的開放性研究在15名I/II期內痔患者隨機分成三個劑量組，每組5名，肛門內注入施例1含西地那非2％、6％和12％的凝膠劑500mg，每天2次，持續4周(無對照的開放性小規模試驗)。2％組6％組12本文檔來自技高網...

【技術保護點】
西地那非組合物，其特征在于以西地那非及其生理可接受的鹽為必要成分，加上與其起協同作用的其他主要成分之一或之二或之三加以輔劑組成的西地那非組合物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱勤，潘俊芳，王龍，
申請(專利權)人：上海華拓醫藥科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]