紫杉烷類藥物的節拍式給藥制造技術

本申請提供了抑制動物中腫瘤生長的紫杉烷類藥物的節拍式給藥方案。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請依據35§119(e)，本申請要求在2001年2月28日提交的第60/271,944號U.S.臨時申請的優先權。
技術介紹
按傳統慣例，治療癌癥的化療藥物施用方案是設計成通過用“最大耐受劑量”(MTD)的這些細胞毒害劑治療來殺死盡可能多的腫瘤細胞(Hanahan等人，J.Clinical Invest.2000 105(8)1045-1047)。該MTD給藥方案一般還稱為誘導治療。然而，施用這些MTD所帶來的與破壞健康組織中增殖細胞有關的毒副作用嚴重限制了這些治療劑的使用。為了平衡毒性與效力，常規給藥方案要求階段性地施用MTD或接近MTD的細胞毒害劑，然后是一段休息期以讓正常組織恢復(Hanahan等人，J.Clinical Invest.2000 105(8)1045-1047)。然而，該標準MTD方案不僅嚴重損害了患者的生命質量，而且還導致僅僅是很短暫的反應，之后通常復發，并經常發生對細胞毒害劑有抗藥性的侵襲性更強的癌癥。因此，人們正積極尋找替代療法。一種替代療法是以形成腫瘤血管的血管系統的細胞而不是腫瘤細胞自身作為靶目標。血管生成是由先前存在的血管組織形成血管的過程，并涉及先前存在的內皮的募集和擴張。在女性生殖周期和傷口愈合中，血管生成是正常發生的生理過程。然而，血管生成還在癌癥中發生，以確立起對于腫瘤生長和擴散來說是必不可少的功能性微血管系統。最近的臨床前試驗已證實了以較短的間隔并且在最長達210天的治療中不中斷來施用細胞毒害劑環磷酰胺(Browder等人，Cancer Res.2000 601878-1886)和長春堿以及非細胞毒害性VEGF受體-2抗體(Klement等人，J.Clinical Invest.2000 105(8)R15-R24)的效力。Browder等人描述了每天或者每3、4、5、6、7或8天給植入了抗藥性Lewis肺癌的小鼠施用環磷酰胺。在這些實驗中發現，每6天給藥的環磷酰胺(170mg/kg)在控制腫瘤生長方面比所實驗的其它環磷酰胺給藥方案，包括采用較高劑量強度例如每4天135mg/kg的方案更有效(Browder等人，Cancer Res.2000 601878-1886)。Klement等人用低劑量的長春堿、以VEGF的flk-1/KDR(2型)受體為靶目標的單克隆中和抗體(DC101)或這兩種治療劑一起連續治療2種獨立的成神經細胞瘤細胞系的異種移植物。在這些實驗中，長春堿是以約每3天1.5mg/m2的劑量給藥，這個劑量是該藥物在人中的MTD的約1/4，在小鼠中的MTD的1/16-1/20(Klement等人，J.ClinicalInvest.2000 105(8)R15-R24)。WO 00/64436公開了通過在足以實現治療有益效果的給藥期間內施用亞治療劑量水平的藥物活性劑來治療個體虛弱的方法。然而，對于在該申請的第10-16頁所列出的任一42類藥物活性劑，沒有提供關于該方法的效力的任何數據。以低于最大耐受劑量的劑量連續或者以較短間隔且不中斷的方式施用藥物經常稱為長期或“節拍式(metronomic)”給藥(Hanahan等人，J.Clinical Invest.2000 105(8)1045-1047)。專利技術概述本專利技術的目的是提供紫杉烷類藥物的節拍式給藥方案。本專利技術的另一個目的是提供抑制腫瘤生長的方法，包括經由節拍式給藥方案將腫瘤暴露于紫杉烷類藥物。該節拍式給藥方案可單獨使用或者與其它已確立的抗癌治療聯合使用。專利技術詳述通常已接受的是，微管蛋白聚合是癌癥化療的最有效的靶目標之一。市售紫杉烷類藥物TAXOL(紫杉醇(paclitaxel))和TAXOTERE(docitaxel)已經在多種癌癥中取得了臨床上的成功。這些藥物的效力取決于用藥程序，其中延長對腫瘤的暴露時間顯示出了有益效果。例如，最近使用每周一次重復施用TAXOL證實了臨床實用性。此外，有臨床前報道指出，TAXOL可具有強效抗血管生成活性(Dordunoo等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1995 36279-82；Burt等人，Cancer Letters 1995 8873-9；Oktaba等人，Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.1995 36A2597；Belotti等人，Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.1996 37A397；Belotti等人，Clinical Cancer Res.1996 21843-9；Klauber等人，Cancer research1997 5781-6；和Velasco等人，J.Invest.Dermatol.1999 112655)。因為抗血管生成化合物的靶目標群體是內皮而不是腫瘤，所以有人提出，為了實現有效治療，抗血管生成劑必須長期施用。遺憾的是，市售紫杉烷類藥物的口服生物利用度非常低(在大鼠中小于＜1％)，使得長期重復給藥是非常重的負擔。3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基紫杉醇是具有口服活性的紫杉醇類似物。3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基紫杉醇的結構如式I所示。因此，可口服生物利用的該紫杉烷在下文中稱為式I口服活性紫杉烷。 式I口服活性紫杉烷在大鼠和狗中都表現出了良好的口服生物利用度，并且在多種人細胞系中表現出與靜脈內施用的紫杉醇相差不大的抗腫瘤活性。稱為IDN 5109的口服有效的紫杉烷也已描述過(Polizzi等人，Clinical Cancer Res.May 2000 6(5)2070-4；Nicoletti等人，Cancer Res.February 15，2000 60(4)842-6)。此外，WO99/49848描述了紫杉烷類藥物例如紫杉醇和多西他賽(docetaxel)的口服制劑，WO 98/53811描述了其中還施用口服增強劑的紫杉烷類藥物的給藥方案。本專利技術涉及施用紫杉烷類藥物，優選可口服生物利用的紫杉烷類藥物例如式I口服活性紫杉烷、IDN 5109或TAXOL的口服制劑以抑制腫瘤生長和治療癌癥的節拍式給藥方案。對于本專利技術的目的，“節拍式給藥方案”是表示以所確立的藥物最大耐受劑量以下的劑量重復施用藥物，經過重復給藥后將產生所需的藥理作用，并且與通過具有休息期間的傳統方案以最大耐受劑量施用該藥物所觀測到的毒副作用相比，其具有減輕的毒副作用。休息期間可以與在其之前的治療期間一樣長或者比治療期間長。在節拍式給藥中，最終可以施用與通過標準MTD方案-在本文中還稱為誘導療法施用的劑量相同的累積劑量。在某些情況下，這是通過延長進行給藥方案的時間范圍和/或頻率，同時降低每次給藥的量來實現的。因此，“重復”意指包括長期和/或連續的給藥方案。然而，節拍式給藥的重點不是治療頻率或持續時間，而是能夠維持由經過其標準MTD方案施用的藥物給患者產生的有益效果的較安全治療。因此，通過本專利技術節拍式給藥方案施用的紫杉烷類藥物可被患者更好地耐受。節拍式給藥還可以稱為維持給藥或長期給藥。對于本專利技術目的，紫杉烷類藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
紫杉烷類藥物的節拍式給藥方案，包括以已確立的該紫杉烷類藥物的最大耐受劑量以下的劑量施用紫杉烷類藥物，其中經過重復給藥后，所述給藥方案能抑制腫瘤生長，并且與施用最大耐受劑量的紫杉烷類藥物相比，產生較小的毒副作用。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J法尼奧利，WC羅斯，P特雷爾，
申請(專利權)人：布里斯托爾邁爾斯斯奎布公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]