總狀花升麻的提取物的用途，其特征在于，用于生產(chǎn)雌激素型的對器官有選擇性的藥物，該藥物沒有趨子宮作用或作用可忽略，但附帶的條件是這種藥物不用于減輕圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后疾病。（*該技術(shù)在2019年保護(hù)過期，可自由使用*）
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)是涉及總狀花升麻(Cimicifuga racemosa)的提取物和鳶尾黃素作為雌激素型的對器官有選擇性的藥物。
技術(shù)介紹
形成于卵巢的17-β-雌二醇(以后提到的雌二醇都是指生理學(xué)上的17-β-雌二醇)一般對該器官有促進(jìn)增殖作用。除可以控制女性(月經(jīng))周期外，在其缺乏時(shí)，它對骨骼的新陳代謝有內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的影響，也防止血管內(nèi)皮的動(dòng)脈粥樣斑塊形成。在絕經(jīng)期，由于卵巢功能的停止，雌二醇的水平下降。這將減弱增殖的過程，對于下丘腦則將造成促性腺素釋放激素(GnRH)脈沖發(fā)生器活動(dòng)的增強(qiáng)。(促性腺激素釋放激素脈沖發(fā)生器是位于下丘腦的定時(shí)器，它也是黃體生成素(LH)的定時(shí)器，定時(shí)脈沖式的，LH分泌和甾族化合物影響其分泌的量幅和頻率。)對于更年期的婦女，其結(jié)果是被刺激的LH分泌將造成所謂的“熱潮紅(hot flush)”，即易發(fā)怒。由于血液中雌二醇未達(dá)足夠高的水平，破骨細(xì)胞的活動(dòng)和骨骼組織破裂占優(yōu)勢地位，伴隨骨骼破裂，折斷危險(xiǎn)的增高。同時(shí)，也有很長一段時(shí)間將經(jīng)歷血管系統(tǒng)中粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)和由此增加的梗塞形成的風(fēng)險(xiǎn)。總狀花升麻和射干的提取物兩者都已知是普通藥物，能用于減輕圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的功能紊亂。迄今為止，通過事實(shí)的驗(yàn)證，這兩種植物藥物的提取物除了對人類眾多器官(特別是腦、卵巢、骨骼、血管系統(tǒng))都有有益的作用外，還有雌性激素型作用。雌激素型作用作用于子宮、陰道、乳房組織和肝，其結(jié)果是不利的。然而，令人不快的是，至今這種原可用于在雌激素不足情況下對器官有選擇性的預(yù)防或治療的植物藥物，在現(xiàn)有的技術(shù)水平下無法實(shí)現(xiàn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的就是以這種技術(shù)狀況出發(fā)完成有雌激素型作用的植物藥物，且其作用是器官選擇性，對于子宮來說是沒有或只有很小的作用。本專利技術(shù)的一個(gè)目的，就是提供總狀花升麻的提取物作為雌激素型的對器官有選擇性而無子宮作用的藥物的用途。在體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)中，驚人地發(fā)現(xiàn)含有機(jī)溶劑或含超臨界CO2的鳶尾科(特別是射干)和總狀花升麻提取物兩者都可對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和血管系統(tǒng)器官選擇性的作用，而不存在對子宮的作用-所謂的趨子宮作用。按專利技術(shù)使用這種提取物被適用于制備以定配方的藥物，選擇性治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。它們也適用于制備以定配方的藥物，選擇性治療和/或預(yù)防心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化。它們也適用于制備以定配方的藥物，選擇性治療和/或預(yù)防圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后的精神植物性(psychovegetative)疾病(如熱潮紅)。此外還發(fā)現(xiàn)，從射干中分離的鳶尾黃素組份與整個(gè)提取物基本呈現(xiàn)相同的作用。 鳶尾黃素除了射干，其他鳶尾科如德國鳶尾(Iris germanica)，鳶尾(I.illyrica)，(illrica)，和野鳶尾(I.dichotoma)中同樣也發(fā)現(xiàn)了這種組份。從分類學(xué)說，射干可以如下分類 對于生產(chǎn)提取物來說，這些植物的根莖、葉梗、葉和/或花瓣是較好的。對于射干和其組份的基本植物化學(xué)描述可見于Ms.A.Nenninger(LMUMünchen，1997)的論文題為“射干一種TCM藥用植物和其它Irisarten的植物化學(xué)和藥理學(xué)調(diào)查(Phytochemische und pharmakologische Untersuchungen vonBelamcanda sinensis，einer Arzneipflanze der TCM und anderer Irisarten)”。本專利技術(shù)中的藥物，即由總狀花升麻和射干及其他鳶尾科制得的藥物和以鳶尾黃素為基礎(chǔ)的藥物，首次可用作骨骼、心血管系統(tǒng)和大腦的全雌激素受體促效劑。附圖說明本專利技術(shù)更詳盡的優(yōu)勢和特征可由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及后面的圖例描述圖1總狀花升麻有機(jī)相和水相的比較。一種典型雌激素受體-配體的結(jié)合測試的替換圖。起始濃度為17.66mg/ml，按1∶2，1∶4，等稀釋，直到1∶64；圖2先加入LH血漿，2小時(shí)后，靜脈注射射干提取物、E2和載體。射干提取物與E2對于降低被升高的血漿LH水平的作用相似；圖3對于卵巢切除的大鼠進(jìn)行7天的皮下處理后，總狀花升麻和E2對子宮重量(圖3a)和血液中LH水平的作用(圖3b)；(平均值+SEM(均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差)，n＝8，*＝p＜0.05 vs.聚乙二醇化合物作為載體)；圖3a)子宮重量；圖3b)血液中的LH濃度；圖4a)對于卵巢切除的大鼠進(jìn)行7天的皮下處理后，總狀花升麻和E2的作用；(平均值+SEM，n＝8，*＝p＜0.05vs.聚乙二醇化合物作為載體)下丘腦視葉前區(qū)域?qū)2-受體的mRNA的表達(dá)；圖4b)對于卵巢切除的大鼠進(jìn)行7天的皮下給藥后，子宮內(nèi)對于IGF1和C3的mRNA的表達(dá)；圖4c)對于卵巢切除的大鼠進(jìn)行7天的皮下給藥后，對于其骨骼中膠原1(Coll1)和骨鈣蛋白的mRNA的表達(dá)。最佳實(shí)施方式關(guān)于總狀花升麻和射干的雌激素作用的實(shí)驗(yàn)證明一系列不同復(fù)雜程度的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)過程的不同階段來示范選擇性雌激素的作用。1.體外實(shí)驗(yàn)1.1對于總狀花升麻的體外實(shí)驗(yàn)體外可由直接針對17-β-雌二醇(＝E2)的抗體來識(shí)別組合物中雌激素型結(jié)構(gòu)。總狀花升麻的提取物由殘留液中蒸發(fā)。由二氯甲烷和水間的相分布，濃縮了不同極性的物質(zhì)。由豬子宮的雌激素受體蛋白的體外實(shí)驗(yàn)可測得兩相組份的結(jié)合親和力。豬子宮胞質(zhì)的雌激素受體是由標(biāo)準(zhǔn)步驟分離得，用于配體的替換實(shí)驗(yàn)。在此也發(fā)現(xiàn)了，雌激素型的結(jié)構(gòu)如分離于總狀花升麻的，在性質(zhì)上是不親水性的，而是親油性的，因?yàn)樗鼈兛梢越柚袡C(jī)溶劑的抽提而被提取。在有機(jī)萃取相中的該物質(zhì)與抗體的結(jié)合能力較在水相中留下的物質(zhì)強(qiáng)約10倍。在雌二醇受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中這兩相間差別就更大了。在無細(xì)胞制備中，與雌二醇結(jié)合的物質(zhì)的相似性必須高到足以與雌二醇受體發(fā)生選擇性的競爭性的相互作用。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，相反有機(jī)相與受體有很強(qiáng)的結(jié)合能力，水相確無任何結(jié)合受體的活性。結(jié)果顯示于圖1。1.2對于射干的體外實(shí)驗(yàn)由其他研究可知，射干的提取物也有可由抗17-β-雌二醇的抗體識(shí)別并可和17-β-雌二醇受體(參看Nenninger loc.cit)結(jié)合的組份。然而，奇怪的是，本專利技術(shù)的專利技術(shù)者發(fā)現(xiàn)這些提取物對不同器官系統(tǒng)有不同的雌激素作用，特別是它們沒有趨子宮作用。2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對卵巢切除的大鼠雌激素作用證據(jù)雖然與受體E2的結(jié)合是非常選擇性的，但并不能說下一步細(xì)胞內(nèi)過程是被促進(jìn)或是抑制的，亦即該物質(zhì)是促效劑還是拮抗劑。這種特性只能在適合的細(xì)胞系統(tǒng)或完整的動(dòng)物上測得。卵巢切除的大鼠可作為更年期后的婦女模型，此時(shí)的婦女內(nèi)分泌雌激素量降低。外部提供的17-β-雌二醇或有雌激素型作用的物質(zhì)的結(jié)果是，產(chǎn)生對雌激素敏感的解剖形態(tài)學(xué)參數(shù)修復(fù)，如子宮重量的增加；角質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生，例如陰道上皮的空斑上皮細(xì)胞；或激素的變化，如受處理動(dòng)物血液中LH水平的降低。以下所有的實(shí)驗(yàn)都是以重量在240-280g之間的卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠(＝ovx大鼠)進(jìn)行的。2.1射干的一次加藥對于射干提取物的雌激素型作用的開始非常快。將載體、雌二醇和射干提取物一次靜脈注射給藥ovx大鼠剛完，在E2和射干作用下搏動(dòng)都停止。隨著藥值的發(fā)展，與先前的值和用聚乙二醇化合物處理的對照動(dòng)物相比，對血清中LH水平的抑制非常顯著。聚乙二醇化合物是以聚乙氧基蓖化麻油衍本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：W·武特克，H·哈里，V·克里斯托夫，B·施彭格勒，M·波珀，
申請(專利權(quán))人：白奧諾里卡股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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