尼莫地平著色軟膠囊制劑及其制備方法技術

本發明專利技術提供了尼莫地平著色軟膠囊制劑，尼莫地平是以溶液狀態密封于軟膠囊中，其中在所述軟膠囊的囊材中加入氧化鐵棕微粉。本發明專利技術提供了尼莫地平著色軟膠囊，它是將尼莫地平用溶劑ＰＥＧ－４００及吐溫－８０溶解后經過機器壓制密封于用明膠、甘油、水、尼箔金乙酯及氧化鐵棕制成的軟質囊材中。服用后，尼莫地平隨囊材的溶化即以溶液狀態釋放出來，大大提高其生物利用度。同時，由于加入了遮光劑氧化鐵棕微粉，使穩定性也得到了提高。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及尼莫地平軟膠囊制劑及其制備方法，尤其涉及尼莫地平的著色軟膠囊制劑及其制備方法。
技術介紹
尼莫地平屬第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，是臨床應用廣泛的腦循環代謝改善劑之一，除選擇性作用于腦血管外，還兼有神經和精神藥理活性。臨床藥理學研究證明尼莫地平可用于蛛網膜下腔出血、偏頭痛、腦卒中、突發性耳聾以及慢性血管疾患所致腦功能紊亂，被認為是治療腦血管痙攣和腦缺血疾患很有希望的藥物。臨床上廣泛用于腦動脈瘤和蛛網膜下腔出血，急性缺血腦卒中、腦梗塞、腦積水、癲癇、偏頭痛、突發性耳聾及輕中度血高壓病等。我國于1989年由山東新華制藥廠及天津中央制藥廠研制成功尼莫地平原料及片劑、膠囊劑。但因尼莫地平難溶于水，在胃腸道不易被吸收，且因制劑工藝原因和尼莫地平原料的多晶型現象，造成主藥溶出困難，生物利用度低，在一定程度上限制了其臨床應用。并且，尼莫地平光穩定性差，尤其在液態狀態下光穩定性更差，極易見光分解。一般的尼莫地平液體制劑很難達到臨床應用可接受的穩定性。
技術實現思路
為了克服尼莫地平片劑、膠囊劑生物利用度低的不足，本專利技術根據尼莫地平溶解特性，研制了尼莫地平著色軟膠囊制劑，在本劑型中，尼莫地平處于溶液狀態，生物利用度顯著提高，并且在軟膠囊的囊材中加入了微粉化達400目的遮光劑氧化鐵棕微粉，可以阻斷日光對藥物的影響，與片劑相比具有更好的光穩定性。本專利技術提供了一種尼莫地平著色軟膠囊制劑，尼莫地平是以溶液狀態密封于軟膠囊中，其中在所述軟膠囊的囊材中加入氧化鐵棕微粉。其中，氧化鐵棕微粉的粒度為25μm至30μm，即過400目篩。在本專利技術中，尼莫地平著色軟膠囊的囊材含有明膠、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化鐵棕微粉。氧化鐵棕微粉在囊材中的重量百分比為0.3-0.5％，優選的重量百分比為0.4％。在本專利技術中，明膠、甘油、水、和尼箔金乙酯的加入量沒有特別的限定，在本領域普通技術人員公知的范圍內，其中明膠、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化鐵棕微粉的優選重量比為1∶0.5∶1∶0.00375∶0.01。在本專利技術中，軟膠囊的內容物為尼莫地平、PEG-400和吐溫-80。本專利技術的軟膠囊中還可以加入任何可藥用的輔料，只要加入的輔料不相反地破壞本專利技術的效果。″藥用輔料″是指制藥領域通常認為是安全、無毒性的輔料，并且它們既無生物學活性也無不良作用。例如本專利技術的軟膠囊中可以加入防腐劑，增溶劑，穩定劑，濕潤劑，乳化劑，抗氧劑，著色劑等。本專利技術的藥物組合物也可含有其它治療上有價值的物質，包括除尼莫地平外的其它活性成分。本專利技術還提供了尼莫地平著色軟膠囊制劑的制備方法，包括以下步驟a)將尼莫地平、PEG-400和吐溫-80加熱溶解；b)將明膠、甘油、水、尼箔金乙酯和氧化鐵棕微粉加熱熔融，并攪拌均勻；c)壓丸、定型，得到本專利技術的尼莫地平著色軟膠囊制劑。本專利技術解決其技術問題所采用的技術方案是1)內容物選用PEG-400及吐溫-80作溶劑在避光及保持真空條件下，加熱攪拌溶解尼莫地平。2)囊材將明膠、甘油、水、尼箔金乙酯及經水飛研磨達400目的氧化鐵棕移入溶融鍋內，在保持真空及攪拌條件下，經過夾層水浴循環加熱熔融，經保溫10小時后使用。3)壓丸使用的壓丸設備為中國運載火箭技術研究院十五所研制的軟膠囊機，膠液經擴展箱、滾筒、控制形成一定厚度的膠帶，內容物由排液泵精確計量后經噴體噴入膠囊，由專用模具壓制成型，并經定形、洗丸、干燥拋光后，即可制造出尼莫地平著色軟膠囊。在本專利技術的尼莫地平著色軟膠囊制劑中，尼莫地平處于溶液狀態。服用后，在體內隨著囊材的溶化，尼莫地平即以溶液狀態釋放出來，大大減少了其溶解、溶出過程，從而可顯著提高其生物利用度及臨床療效。且囊材中加入了微粉化達400目的遮光劑氧化鐵棕微粉，可以阻斷日光對藥物的影響，與片劑相比，光穩定性大為提高，足以應用于臨床。本專利技術采用著色軟膠囊這一劑型，將難溶于水的尼莫地平溶解成溶液，使其以分子狀態存在，減少了制劑進入機體后的溶出過程而直接由腸道吸收進入血液，避免了尼莫地平多晶型現象對溶出度的影響，同時，在囊材中加入了氧化鐵棕微粉，以阻滯外界光線對內容物的照射，從而保護尼莫地平不受光解，大大提高了本品的穩定性，克服了尼莫地平溶液光穩定性差的缺點，本專利技術的軟膠囊制劑光穩定性、生物利用度以及臨床療效均大為提高。實施例11、配料稱取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐溫-80后，在配液罐內通過夾層蒸汽加熱攪拌至尼莫地平全部溶解，在配料過程中，加熱溫度控制為60-70℃，真空度為0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及攪拌情況下，冷卻到30℃以下。2、溶解稱取3500g水、1750g甘油、3500g明膠，依次加入化膠罐內，攪拌成均勻顆粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及35g經水飛研磨達400目的氧化鐵棕混懸液，用95-105℃的熱水通過化膠罐夾層循環加熱，并保持攪拌進行溶膠。溶膠過程保持0.06-0.08MPa的真空度。溶膠完后，對膠液抽真空，至膠液表面平滑無氣泡，最后用100目篩網過濾，在50-55℃溫度下保溫10小時后備用。3、壓丸使用軟膠囊機進行壓制。壓丸溫度控制為20-25℃，相對濕度控制為40-60％。4、定形將壓制好的膠丸送入干燥轉籠定形，定形時間為2小時。5、洗丸定形好的膠丸用95％以上乙醇洗滌兩次。6、干燥、拋光洗好的丸滌干乙醇后進行入干燥轉籠干燥、拋光36小時左右，至膠皮含水量8-15％。干燥時，溫度控制為20-30℃，相對濕度控制在40％以下。實施例21、配料稱取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐溫-80后，在配液罐內通過夾層蒸汽加熱攪拌至尼莫地平全部溶解，在配料過程中，加熱溫度控制為60-70℃，真空度為0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及攪拌情況下，冷卻到30℃以下。2、溶解稱取3500g水、1750g甘油、3500g明膠，依次加入化膠罐內，攪拌成均勻顆粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及26.25g經水飛研磨達400目的氧化鐵棕混懸液，用95-105℃的熱水通過化膠罐夾層循環加熱，并保持攪拌進行溶膠。溶膠過程保持0.06-0.08MPa的真空度。溶膠完后，對膠液抽真空，至膠液表面平滑無氣泡，最后用100目篩網過濾，在50-55℃溫度下保溫10小時后備用。3、壓丸使用軟膠囊機進行壓制。壓丸溫度控制為20-25℃，相對濕度控制為40-60％。4、定形將壓制好的膠丸送入干燥轉籠定形，定形時間為2小時。5、洗丸定形好的膠丸用95％以上乙醇洗滌兩次。6、干燥、拋光洗好的丸滌干乙醇后進行入干燥轉籠干燥、拋光36小時左右，至膠皮含水量8-15％。干燥時，溫度控制為20-30℃，相對濕度控制在40％以下。實施例31、配料稱取200g尼莫地平溶于3960g聚乙二醇400和340g吐溫-80后，在配液罐內通過夾層蒸汽加熱攪拌至尼莫地平全部溶解，在配料過程中，加熱溫度控制為60-70℃，真空度為0.06-0.08MPa。溶解完后，在保持真空及攪拌情況下，冷卻到30℃以下。2、溶解稱取3500g水、1750g甘油、3500g明膠，依次加入化膠罐內，攪拌成均勻顆粒，加入75g20％尼箔金乙酯醇溶液以及43.75g經水飛研磨達400目的氧化鐵棕混懸液，用95本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種尼莫地平著色軟膠囊制劑，尼莫地平是以溶液狀態密封于軟膠囊中，其中在所述軟膠囊的囊材中加入氧化鐵棕微粉。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉全國，陶瓊華，
申請(專利權)人：海南通用同盟藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：66[中國|海南]