本發明專利技術提供了一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，特別提供了重組乙型肝炎病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）與卡介苗（ＢＣＧ）菌液的配比處方、冷凍干燥工藝，同時還提供了涉及該聯合疫苗的保護劑、接種劑量、接種途徑，屬于疫苗生產制備工藝技術領域。該聯合疫苗使新生兒接種一針疫苗，可預防乙型肝炎、結核病兩種疾病。該聯合疫苗含有凍干保護劑，使乙型肝炎病毒表面抗原穩定性提高；并去除單價乙型肝炎疫苗中的鋁佐劑、甲醛和硫柳汞等不良成分，安全性提高；兼用卡介苗的強免疫佐劑作用，既增強體液免疫，又增強細胞免疫，使其效果優于單價乙型肝炎疫苗的效果。該聯合疫苗采用皮內接種，以低劑量達到相同或超過其它途徑高劑量接種的效果。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術提供一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗(簡稱乙卡聯合苗)，特別提供了重組乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)與卡介菌(BCG)菌液的配比處方、冷凍干燥工藝，同時還提供了涉及該聯合疫苗的保護劑、接種劑量、接種途徑，屬于疫苗生產制備工藝
技術介紹
乙型肝炎和結核病均為傳染性疾病，通過接種相應的疫苗，預防乙型肝炎和結核病一直很有成效。根據計劃免疫規定，新生兒在出生24小時內必須接種乙型肝炎疫苗和卡介苗?，F行使用的卡介苗為凍干制劑，上臂三角肌處皮內接種，現行使用的重組乙型肝炎疫苗為液體疫苗，含鋁佐劑和防腐劑，上臂三角肌肌內接種，這兩種疫苗均為單價疫苗，需同日分別接種。因為接種途徑不同，以及現行的乙型肝炎疫苗含有防腐劑，因此，與卡介苗不能簡單地混合使用，必須兩針分別接種，這不僅給新生兒帶來痛苦，也給接種增加了許多不便。乙型肝炎疫苗與卡介苗合為一針接種的問題成為本專利技術要實現的目的。
技術實現思路
本專利技術提供一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，使新生兒由原來的兩針接種簡化為一針接種，可達到原來接種兩針的預防效果。本專利技術還提供一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗的凍干劑型。本專利技術進一步提供了一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗生產工藝，適合于工業化生產。重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，其特征在于每支成品含以下組分及含量乙型肝炎表面抗原 5微克～20微克卡介菌80微克～120微克明膠 0.8～1.2毫克蔗糖 8～12毫克氯化鉀0.8～1.2毫克谷氨酸鈉 0.8～1.2毫克氯化鈉0.8～0.9毫克pH6.0～7.5本專利技術重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗的具體制備方法，包括以下步驟(1)提供的卡介菌原液每毫升含以下成份及含量卡介菌 800～1200微克明膠8～12毫克蔗糖80～120毫克氯化鉀 8～12毫克谷氨酸鈉8～12毫克余量為注射用水 (2)提供重組乙型肝炎病毒表面抗原原液每毫升含以下成份及含量重組乙型肝炎病毒表面抗原50～200微克。氯化鈉 8～9毫克余量為注射用水(3)在步驟(1)和步驟(2)中所述兩種原液按1∶1比例混合，得到聯合疫苗半成品。(4)在步驟(3)中得到的重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗半成品進行分裝，每支0.2毫升。(5)在步驟(4)中得到的分裝品冷凍干燥，步驟為干箱預凍3～4小時，制品凍結7～8小時，逐漸升溫真空干燥8～10小時，恒溫真空干燥7～8小時，全過程累計25～30小時，制備出重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗成品。重組乙型肝炎卡介菌聯合疫苗的使用劑量及注射部位小劑量重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，每支含乙型肝炎病毒表面抗原5微克和卡介菌80～120微克，用0.2毫升注射用水溶解，取0.1毫升，上臂外側三角肌中部略下處的皮膚皮內注射。中劑量重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，每支含乙型肝炎病毒表面抗原10微克和卡介菌8～120微克，用0.2毫升注射用水溶解，取0.1毫升，上臂外側三角肌中部略下處的皮膚皮內注射。大劑量重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，每支含乙型肝炎病毒表面抗原20微克和卡介菌80～120微克，用0.2毫升注射用水溶解，取0.1毫升，上臂外側三角肌中部略下處的皮膚皮內注射。重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗與單價卡介苗免疫效果比較實驗組分別接種按本專利技術方法制備的三種規格乙卡聯合苗，對照組接種同批卡介苗，每組接種4只豚鼠。5周時接種結核菌素純蛋白衍生物(PPD)，24～72小時判定反應局部硬結直徑。重復實驗三次。接種PPD后24小時后判定結果(見表1)，各實驗組與同批對照組相比較，結果相近，t檢驗p＞0.05，無顯著性差異。重組HBsAg對卡介苗免疫效果無影響。表1 PPD皮內試驗結果HBsAg組別 疫苗 劑量反應直徑(mm)x±s pμg/支實驗1-1組 乙卡聯合苗5 812148.510.6±2.86p＞0.05實驗1-2組 乙卡聯合苗10 11.5 9 138.510.5±2.12實驗1-3組 乙卡聯合苗20 10 1110.5 7 9.6±1.79對照1 卡介苗0 10.5 9.5 9 13 10.5±1.77實驗2-1組 乙卡聯合苗5 11.5 10129 10.6±1.37p＞0.05實驗2-2組 乙卡聯合苗10 14 8 128.510.1±2.71實驗2-3組 乙卡聯合苗20 10.5 14119.511.2±1.93對照2 卡介苗0 14 1210.5 8 11.1±2.52實驗3-1組 乙卡聯合苗5 98.5 7 10 8.6±1.25 p＞0.05實驗3-2組 乙卡聯合苗10 6.5 8 129 8.8±2.32實驗3-3組 乙卡聯合苗20 7.5 8.5 108 8.5±1.08對照3 卡介苗0 7.5 6.51011.5 8.8±2.28重組乙型肝炎卡介菌聯合疫苗與單價重組乙型肝炎疫苗免疫效果比較按本專利技術方法制備的聯合疫苗取消了原單價重組乙型肝炎疫苗中鋁佐劑及防腐劑，而以卡介苗作為抗原同時又作為HBsAg的佐劑，本研究旨在探討這種改變對重組乙肝表面抗原免疫原性的影響。對照組按0、1、2程序接種重組乙型肝炎疫苗，按10μg/只劑量，腹腔接種豚鼠。每次實驗組設三組，初免時分別皮內接種含HBsAg 2.5μg(5μg/支規格)、5μg(10μg/支規格)、10μg(20μg/支規格)三種劑量的重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗；對照組初免時，腹腔接種單價重組乙型肝炎疫苗10μg/只。第二針、第三針的加強免疫，各組相同，都是采用單價重組乙型肝炎疫苗10μg/只，。每次免疫后1個月采血，ELISA方法檢測血清抗體滴度。結果見表1、2、3。表2實驗組(2.5μg)與對照組(10μg)免疫效果比較血清抗體幾何平均滴度(GMT±S)組別 S1 S2 S3試驗組 66±0.13(n＝9) 9164±0.47(n＝10)17811±0.33(n＝9)對照組 151±0.25(n＝8) 5596±0.43(n＝10)11271±0.23(n＝11)t＝3.14 t＝1.05 t＝1.28p＜0.01 p＞0.05 p＞0.05*S1、S2、S3分別為第一針、第二針、第三針免疫后抗體幾何平均值表3實驗組(5μg)與對照組(10μg)免疫效果比較血清抗體幾何平均滴度(GMT±S)組別 S1 S2 S3試驗組 74±0.22(n＝8) 10950±0.38(n＝9)16882±0.42(n＝8)對照組 151±0.25(n＝8)5596±0.43(n＝10)11271±0.23(n＝11)t＝2.72t＝1.56 t＝1.31P＜0.05P＞0.05 P＞0.05 表4實驗組(10μg)與對照組(10μg)免疫效果比較血清抗體幾何平均滴度(GMT±S)組別 S1 S2 S3試驗組 85±0.32(n＝9) 12561±0.59(n＝10) 18756±0.43(n＝9)對照組 151±0.25(n＝8) 5596±0.43(n＝10) 11271±0.23(n＝11)t＝2.43 t＝1.82t＝1.56P＜0.05 P＞0.05P＞0.05從表2、表3、表4結果可本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種重組乙型肝炎卡介苗聯合疫苗，其特征在于由以下組分組成： 乙型肝炎表面抗原 ５微克／支～２０微克／支 卡介菌 ８０微克／支～１２０微克／支 凍干保護劑。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：金立杰，楊麗華，陳萬革，王志，趙小琳，鄭曉麗，王洪飛，于愛東，孫俊業，鄒福學，劉延明，王玉武，周長軍，李德娟，楊彤，喬宏雷，劉艾紅，于漫輪，羅璇，蔡巖，李利，袁麗，
申請(專利權)人：長春生物制品研究所，
類型：發明
國別省市：82[中國|長春]
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