阿洛地平和貝那普利的治療組合制造技術

本發明專利技術特別涉及藥物組合在制備用于治療或預防病癥或延緩病癥進程的藥物中的用途，所述藥物組合包含（１）選自貝那普利、苯那普利拉及其藥學上可接受的鹽的ＡＣＥＩ，和（２）阿洛地平或其藥學上可接受的鹽，所述病癥選自高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、與血壓有關的腦血管疾病、中風、肺部疾病或肺部壓力過高和頭痛；其中（ｉ）阿洛地平或其藥學上可接受的鹽的量相當于６ｍｇ－４０ｍｇ的游離堿，且（ｉｉ）ＡＣＥ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的量相當于２０ｍｇ－１６０ｍｇ的貝那普利鹽酸鹽。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
鈣通道阻斷劑(CCB)和血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACEI)被廣泛用于治療高血壓及相關的疾病和病癥。CCB類藥物的代表性示例為阿洛地平，而ACEI類藥物的代表性示例為貝那普利或苯那普利拉。阿洛地平為2--4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸3-乙基5-甲基酯。商業出售的是該化合物的苯磺酸鹽形式，商品名為NORVASC，為抗高血壓藥。可以以游離形式或以藥學上可接受的鹽的形式施用阿洛地平。應當理解，除特別指明外，不論所用鹽形式為何，本文中提及阿洛地平劑量時所述量均為相當于阿洛地平游離堿對等物的量。已知用阿洛地平進行長期抗高血壓治療常常伴有副作用，如劑量限制性外周水腫，特別是踝水腫。例如，阿洛地平可以誘導產生踝水腫，這被認為是由于腿部的毛細血管前微動脈優先擴張和所致的體液流入組織間隙引起的。用阿洛地平進行單一治療的劑量上限為每天10mg，在長期治療時優選采用更低的劑量。目前，管理部門尚未批準大于每天10mg的高劑量制劑，該種制劑也尚未投放市場，這是因為在許多易感個體中，諸如上述的那些副作用可能影響其效能并可能最終導致治療中止。在本文中，“高劑量”或“更高劑量”的阿洛地平是指其日劑量大于5mg，優選為6-40mg，更優選為7.5-20mg，例如為7.5、10、15或20mg，更優選至少為10mg，例如10、12.5、15或20mg，最優選為10或20mg。每兩天給藥一次時，劑量最好為10-60mg，優選為20-40mg，例如20、30或40mg，特別是40mg。貝那普利為-3-氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜唑-1-乙酸。該化合物以鹽酸鹽的形式商業出售，商品名為LOTENSIN或CIBACEN，為抗高血壓藥。苯那普利拉為貝那普利的二酸形式，通過切除酯基形成，為貝那普利的活性代謝物。可以以游離形式或以藥學上可接受的鹽的形式給予貝那普利和苯那普利拉。應當理解，除特別指明外，不論其實際鹽形式為何，本文提及貝那普利或苯那普利拉劑量時所述量均為相當于貝那普利鹽酸鹽對等物的量。用貝那普利、其藥學上可接受的鹽或苯那普利拉進行治療時，其劑量為每天10mg-80mg。然而，ACEI可能在非高加索人群、特別是非洲裔美國人和腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)已受到抑制的患者中僅有中等療效。在本文中，“高劑量”或“更高劑量”的貝那普利是指其劑量相當于20mg以上貝那普利鹽酸鹽，優選21-160mg，更優選40-80mg，例如40mg或80mg。該藥物的劑量也可以每兩天給予一次，可以與阿洛地平在同一天給予，也可以與阿洛地平隔天交替給予。在兩種給藥方案中，均優選貝那普利的量保持恒定。阿洛地平和貝那普利的固定劑量組合已以商品名Lotrel放市場。這些活性組分的相應量為2.5mg的阿洛地平和10mg的貝那普利、5mg的阿洛地平和10mg的貝那普利以及5mg的阿洛地平和20mg的貝那普利，阿洛地平的量相當于其游離堿的量，貝那普利的量相當于其鹽酸鹽的量。在本文中，術語“Lotrel組合”指這些劑量組合。顯而易見，需要提供包含更高含量的CCB和/或ACEI的組合，該組合不僅具有更強的血壓控制作用，而且相對于阿洛地平和貝那普利的低劑量組合還具有出乎意料之外的、甚至更有益的優勢。這些優勢包括在長期治療中采用該組合，例如避免高劑量的阿洛地平產生的副作用，獲得另外的有益效果。令人吃驚的是，相對于市場上使用的已知的低劑量阿洛地平和貝那普利組合，其高劑量組合具有更有益的優勢。在本文中，阿洛地平和貝那普利的治療組合包括這樣的化合物給藥方式，通過此方式可以實現以每兩天給藥一次的方式給予阿洛地平和貝那普利的組合。任選地，以每兩天給藥一次的方式給予所述組合時，可以隔天交替單獨給予貝那普利。適宜的是給患者提供下列劑型(i)包含阿洛地平與貝那普利的組合的劑型，和(ii)包含貝那普利作為活性組分或安慰劑的劑型，在此情況下，兩種劑型可以在下面所述的成套藥盒中提供。例如，包裝產品中可以包含裝入分藥器、泡罩包裝或其他適當的包裝物中的日劑量的適當活性組分和用藥說明，以確保隔天交替服用適當的片劑，或者確保規定的劑量方案得到正確的依從。在相關的實施方案中，可以以每日為基礎交替給予高劑量和低劑量的阿洛地平，并同時每天給予貝那普利。一般而言，在該種給藥方案中，貝那普利的日劑量保持恒定。本文中公開的阿洛地平和貝那普利或苯那普利拉的高劑量組合均具有一些令人吃驚的有益效果，而且總體上沒有副作用，所述有益效果選自(但不限于)如(i)更強的血壓(收縮壓或舒張壓或兩者)控制作用，特別是對那些根據WHO的高血壓控制指南不能達到正常血壓或最佳血壓的患者；(ii)降低、阻止、減輕或延緩阿洛地平的副作用，如劑量限制性外周水腫如踝水腫的形成；(iii)減輕后負荷；(iv)終器的保護，特別是在治療心絞痛時；和(v)降低、阻止、減輕或延緩發病和死亡危險或發病率和死亡率，特別是與動脈粥樣硬化相關的發病率和死亡率。適用本專利技術組合的優選患者人群選自(i)那些根據1999年WHO的高血壓控制指南不能達到正常血壓或最佳血壓的患者(參見J Hypertens1999，17151-183)；(ii)那些需要對心絞痛或血壓或兩者進行更強有力控制的心絞痛患者；(iii)那些需要對血壓進行更強有力控制的心力衰竭、特別是充血性心力衰竭患者，和(iv)患有肺部疾病或肺部壓力過高的患者。可以在常規動物試驗模型中進行適當的實驗以及通過適當的臨床試驗來證明這些令人吃驚的有益效果。例如，在臨床試驗中，與給予Lotrel組合相比，當給予本專利技術的藥物組合時，在各種類型的高血壓(如嚴重高血壓)患者中，觀察到陽性劑量反應，副作用減少，及更加顯著的血壓降低效果(根據WHO的標準，收縮壓(SBP)≥180mmHg或舒張壓(DBP)≥110mmHg的患者，SBP≥180mmHg且DBP≥110mmHg的患者為嚴重高血壓患者)。同樣，相對于用Lotrel組合治療，用本專利技術的藥物組合進行治療時，原發性高血壓(MSBBP≥95mmHg至≤115mmHg)患者有更大的響應率。對中度至嚴重高血壓患者進行治療特別有益(中度高血壓的特征為根據WHO的定義DBP約為100mmHg)，最優選對嚴重高血壓(如平均坐位舒張壓＝MSDBP＞105mmHg)患者進行治療。相應的臨床試驗可以以下列方式進行，如雙盲、隨機、安慰劑對照、強迫滴定(forced-titration)和平行組試驗。例如，在2周的洗脫期(wash-outperiod)和2周的單盲安慰劑導入期后，隨機挑選患者給予Lotrel組合(如5mg的阿洛地平(相應于游離堿)和20mg的貝那普利(相應于鹽酸鹽))或本專利技術的藥物組合(如10mg的阿洛地平(相應于游離堿)和20mg的貝那普利(相應于游離堿))6周；給予安慰劑的患者在整個8周中均只接受安慰劑。測定效能(如從基線至終點的血壓改變)和安全性(如潛在副作用的發生率)。本專利技術的藥物組合可以用于治療(急性治療，并且特別是長期治療)或預防病癥或延緩病癥的進程，所述病癥選自高血壓(包括惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期或其他繼發性高血壓)；心力衰竭，如充血性心力衰竭；心絞痛(穩定性心絞痛本文檔來自技高網...

【技術保護點】
藥物組合在制備用于治療或預防病癥或延緩病癥進程的藥物中的用途，所述藥物組合包含（１）選自貝那普利、苯那普利拉及其藥學上可接受的鹽的ＡＣＥＩ，和（２）阿洛地平或其藥學上可接受的鹽，所述病癥選自高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗 塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、與血壓有關的腦血管疾病、中風、肺部疾病或肺部壓力過高和頭痛；其中（ｉ）阿洛地平或其藥學上可接受的鹽的量相當于６ｍｇ－４０ｍｇ游離堿， 且（ｉｉ）ＡＣＥ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的量相當于２０ｍｇ－１６０ｍｇ貝那普利鹽酸鹽。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：WL戴利，RL韋布，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]