環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑及其制備方法以及該大輸液制劑中環(huán)磷腺苷葡胺含量測(cè)定方法。環(huán)磷腺苷葡胺的等滲大輸液制劑，其配方為１００ｍｌ制劑中含主藥環(huán)磷腺苷葡胺５４－６６ｍｇ，等滲介質(zhì)葡萄糖４．５－５．５ｇ或氯化鈉０．８５－０．９５ｇ。本發(fā)明專利技術(shù)確定了環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑穩(wěn)定的關(guān)鍵條件ｐＨ值范圍及其大輸液制劑制備方法、并解決了環(huán)磷腺苷葡胺含量測(cè)定方法，有利于對(duì)環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑生產(chǎn)質(zhì)量的控制，從而制定合適的生產(chǎn)方法，使環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑得以工業(yè)化大批量生產(chǎn)成為可能。使用本制劑，可避免從小針抽取藥液注入葡萄糖或氯化鈉大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了用藥過(guò)程中的交叉感染和污染，使用藥更為安全、方便。本發(fā)明專利技術(shù)可制成多種規(guī)格，供醫(yī)護(hù)人員酌情選用。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑及其制備方法以及該大輸液制劑中環(huán)磷腺苷葡胺含量測(cè)定方法。目前臨床上應(yīng)用的環(huán)磷腺苷葡胺注射液為小水針，規(guī)格2ml30mg；常用量60～180mg/日。因主藥作用強(qiáng)烈，且滲透壓過(guò)低，不能直接用來(lái)靜脈滴注，需要用5％葡萄糖或生理鹽水注射液稀釋后，方可靜脈注射，不僅給臨床使用帶來(lái)不便，也可能造成藥液感染和污染。根據(jù)歷年收集的資料及中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CMCC)檢索到的文獻(xiàn)(1984～2002年6月30日)共224篇。其中有關(guān)該品臨床應(yīng)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)表明，98％以上均采用以5％葡萄糖稀釋后靜脈滴注。而制備MCA葡萄糖大輸液的技術(shù)瓶頸在于(1)葡萄糖溶液的穩(wěn)定pH在3.2～5.5。pH在5.5以上極不穩(wěn)定，易造成顏色、5-羥甲基糠醛及澄明度不合格；而環(huán)磷腺苷葡胺MCA水針?lè)€(wěn)定的pH范圍在5.5～7.0。pH小于5.5易分解形成一磷酸腺苷及腺苷，因此兩者的穩(wěn)定所需的pH范圍不同，將兩者簡(jiǎn)單的混合不能得到穩(wěn)定的具有一定保質(zhì)期的MCA葡萄糖大輸液產(chǎn)品。(2)注射用葡萄糖本身就含有某些紫外吸收雜質(zhì)，并且其溶液存儲(chǔ)中產(chǎn)生新的紫外吸收雜質(zhì)和酸性物質(zhì)。而現(xiàn)行的MCA水針環(huán)磷腺苷葡胺含量的法定測(cè)定方法無(wú)法將這些紫外雜質(zhì)與環(huán)磷腺苷特征紫外吸收分離開來(lái)，這樣用現(xiàn)行方法無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定MCA葡萄糖大輸液中環(huán)磷腺苷葡胺含量，使藥品的質(zhì)量在生產(chǎn)中無(wú)法得到有效的保證和控制，需要一種新的適于MCA葡萄糖大輸液生產(chǎn)相適應(yīng)的準(zhǔn)確測(cè)定MCA葡萄糖大輸液中環(huán)磷腺苷葡胺含量，控制產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的有效檢測(cè)方法。解決本專利技術(shù)技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本專利技術(shù)(1)采用合適的配方和生產(chǎn)工藝；(2)經(jīng)考察，影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素是其保存期的pH值，本專利技術(shù)確定了使制劑穩(wěn)定的pH范圍及其最佳穩(wěn)定pH值，為生產(chǎn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的制劑，提供了可靠的依據(jù)；(3)主藥環(huán)磷腺苷葡胺含量的現(xiàn)行測(cè)定方法是根據(jù)環(huán)磷腺苷的特征紫外吸收。經(jīng)試驗(yàn)，本專利技術(shù)分離了干擾環(huán)磷腺苷測(cè)定的一切雜質(zhì)，從而建立了適于環(huán)磷腺苷葡胺-葡萄糖注射液的含量測(cè)定方法。方法的回收率為100.44±1.166，RSD1.16％。以下分別介紹1.環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑配方和生產(chǎn)方法本專利技術(shù)環(huán)磷腺苷葡胺等滲輸液大輸液制劑分為環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液制劑和環(huán)磷腺苷葡胺氯化鈉注射液制劑。a.配方環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液制劑，其特點(diǎn)是每100毫升制劑中含等滲介質(zhì)葡萄糖4.5-5.5克，環(huán)磷腺苷葡胺54-66毫克，加檸檬酸42毫克(或不加)，其余為注射用水。其制劑穩(wěn)定的pH范圍為3.5～5.5，最佳穩(wěn)定pH值為4.75±0.25。本專利技術(shù)產(chǎn)品性能相當(dāng)穩(wěn)定，通過(guò)室溫存放穩(wěn)定性考察，存放一年各項(xiàng)指標(biāo)合格，預(yù)計(jì)有效期至少兩年。環(huán)磷腺苷葡胺氯化鈉注射液制劑，其特點(diǎn)是每100毫升制劑中含等滲介質(zhì)氯化鈉0.85-0.95克，環(huán)磷腺苷葡胺54-66毫克，其余為注射用水。其制劑穩(wěn)定的pH范圍為5.5～7.0，其最佳穩(wěn)定pH值為6.1±0.2。本專利技術(shù)產(chǎn)品性能相當(dāng)穩(wěn)定，通過(guò)室溫存放穩(wěn)定性考察，存放一年各項(xiàng)指標(biāo)合格，預(yù)計(jì)有效期至少兩年。b.生產(chǎn)環(huán)磷腺苷葡胺大輸液制劑的方法取注射用水適量，加熱煮沸，不斷攪拌，分次加入葡萄糖，配成50～70％濃溶液(或分次加入氯化鈉，配成20～25％的濃液)。用1％鹽酸或1％氫氧化鈉溶液調(diào)pH 3.8～4.0，加入適量的0.1～1.0％的注射用活性炭。在攪拌下煮沸30分鐘，放冷至45℃～50℃濾除活性炭，按大輸液制劑全量加入環(huán)磷腺苷葡胺，用1％氫氧化鈉溶液調(diào)整pH 6.0～6.5(或加入1mol/L的檸檬酸溶液0.1～0.3ml，再用1％氫氧化鈉調(diào)pH至5.0)。再加注射用水至所需量。精濾至澄清，灌封，于115℃熱壓滅菌30分鐘。實(shí)驗(yàn)考察了滅菌工序?qū)Νh(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液的質(zhì)量(pH值、顏色、澄清度、5-羥甲基糠醛和主藥含量)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1. 由表1.可見(jiàn)，選擇調(diào)整pH的試劑不同，差別明顯。用1％NaOH或HCl，無(wú)緩沖能力，平均降低pH1.25單位，碳酸氫鈉降低1.50～1.70單位，隨著pH下降，CO2釋放增加，加溫滅菌沖塞率達(dá)20％，故不采用。而添加檸檬酸最佳，其濃度為1mmol/L，pH基本穩(wěn)定，加至3mmol/L可使pH穩(wěn)定。本試驗(yàn)還揭示一個(gè)重要特征，即本大輸液中主藥環(huán)磷腺苷葡胺，比其等滲介質(zhì)葡萄糖，更為穩(wěn)定。實(shí)施例1環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液配方 環(huán)磷腺苷葡胺 60mg葡萄糖 5g注射用水加至 100ml按處方將葡萄糖投入注射用水中，使成50～60％的濃液，按上述工藝攪拌、煮沸，加入濃溶液0.3％(克/100毫升)的活性炭，經(jīng)煮沸，脫炭后加入主藥60mg，加入注射用水至全量的80％，用1％氫氧化鈉調(diào)整pH至6.2，再加注射用水至全量，精濾至澄清，灌封于50ml或100ml等法定容器中，封口，115℃，熱壓滅菌30分鐘。最后，按后面所述的環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液中環(huán)磷腺苷葡胺的定量測(cè)定方法檢測(cè)注射液中環(huán)磷腺苷葡胺的含量，含量合格即可出廠。實(shí)施例2環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液配方 環(huán)磷腺苷葡胺60mg葡萄糖 5g檸檬酸1mol/L溶液0.2ml1％氫氧化鈉(或鹽酸) 適量(用于調(diào)整pH)注射用水加至 100ml按處方將葡萄糖投入注射用水中，使成50～60％的濃液。按工藝攪拌、煮沸，加入0.3克/100毫升活性炭，經(jīng)煮沸，脫炭后加入主藥60mg、檸檬酸1mol/L溶液0.2ml，用1％氫氧化鈉調(diào)整pH至5.0，再加注射用水至全量，精濾至澄清，灌封于50ml或100ml等法定容器中，封口，115℃，熱壓滅菌30分鐘。最后，按后面所述的環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液中環(huán)磷腺苷葡胺的定量測(cè)定方法檢測(cè)注射液中環(huán)磷腺苷葡胺的含量，含量合格即可出廠。實(shí)施例3環(huán)磷腺苷葡胺氯化鈉注射液(適于不宜使用葡萄糖的合并糖尿病患者使用) 配方環(huán)磷腺苷葡胺60mg氯化鈉 0.9g注射用水加至100ml按處方將氯化鈉投入注射用水中，制成20～25％的濃溶液，按工藝，攪拌、煮沸，加入濃濃液0.3％的活性炭，經(jīng)煮沸脫炭后加主藥60mg，再加入注射用水至全量的80％，用1％氫氧化鈉(或鹽酸)，調(diào)整pH至6.1，加注射用水至全量，精濾至澄清，灌封于50ml或100ml等法定容器中，封口，115℃，熱壓滅菌30分鐘。2.大輸液中等滲介質(zhì)對(duì)主藥穩(wěn)定性的影響A.等滲介質(zhì)0.90％氯化鈉溶液對(duì)環(huán)磷腺苷葡胺穩(wěn)定性的影響為了考察0.9％NaCl對(duì)主藥MCA穩(wěn)定性的影響，實(shí)驗(yàn)按實(shí)施例3的配方和工藝制成不同pH的大輸液各10瓶，每瓶150ml。調(diào)pH的溶液為1％HCl和1％NaOH，熱壓滅菌后大輸液的pH值分別為5.0、5.5、6.0、6.5、7.0和7.5六檔。觀測(cè)指標(biāo)為MCA含量及紙色譜顯示的分解產(chǎn)物。MCA含量測(cè)定的方法將后面所述的大輸液精密量取125ml，60℃減壓滅菌濃縮至約3ml，轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，并用少量注射用水洗蒸餾瓶3次，最后加水至刻度。準(zhǔn)確取樣10μl，按后面所述的MCA的紙譜定量測(cè)定的方法測(cè)定MCA含量。測(cè)定前先檢查紙譜上的紫外熒光斑點(diǎn)位置，并確定其分解產(chǎn)物。每個(gè)樣品做三個(gè)測(cè)定，小于0.5％的含量變化屬測(cè)定誤差。所得數(shù)據(jù)列于表2。分析表2中數(shù)據(jù)可見(jiàn)，0.90％NaCl對(duì)MCA的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液制劑，其特征在于每１００毫升制劑中含有葡萄糖４．５－５．５克，環(huán)磷腺苷葡胺５４－６６毫克，其余為注射用水，其制劑穩(wěn)定的ｐＨ范圍為３．５～５．５。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙升皓，趙琛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：趙琛，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：32[中國(guó)|江蘇]