咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其應用制造技術

本發明專利技術涉及通式（Ｉ）新的咪唑并［１，３，５］三嗪酮、其制備方法及其應用作為藥物，特別是作為代謝ｃＧＭＰ的磷酸二酯酶抑制劑的用途。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3,5]三嗪酮及其應用的制作方法
本專利技術涉及新的，3，5]三嗪酮、其制備方法及其作為藥物，特別是作為代謝cGMP的磷酸二酯酶抑制劑的用途。，3，5]三嗪酮的合成描述于J.Org.Chem.(1979)，44(10)，1740-2；J.Org.Chem.(1979)，44(22)，3835-9；J.Org.Chem.(1981)，46(18)，3681-5和J.Chem.Res.Synop.(1994)，(3)，96-7中。上述出版物未報道其生物作用。具有抗病毒和/或抗腫瘤作用的，3，5]三嗪酮描述于Nucleosides Nucleotides(1987)，6(4)，663-78；Eur.J.Med.Chem.(1992)，27(3)，259-66；J.Heterocycl.Chem.(1993)，30(5)，1341-9；J.Med.Chem.(1995)，38(18)，3558-68和Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(2)，185-8中。在這些文獻中提及的這些化合物大多是作為鳥嘌呤或鳥苷類似物制備的，因此一般在其2-位被-NH2、-SH或-H取代。所述的這些化合物不含苯環或在其2-位被取代的苯環。這些化合物沒有一個被報道具有抑制磷酸二酯酶的作用。本專利技術化合物是代謝環鳥苷3＇，5＇-一磷酸的磷酸二酯酶(cGMP-PDE＇s)的高效的抑制劑。按照Beavo和Reifsnyder的命名(Trends inPharmacol.Sci.11，150-155，1990)，這些磷酸二酯酶是磷酸二酯酶同工酶PDE-1、PDE-II和PDE-V。cGMP濃度的升高可導致治療作用、抗凝集、抗血栓形成、抗增殖、抗痙攣、舒張血管、促尿鈉排泄和利尿的作用。其可影響血管和心肌收縮力變化的短時或長時間調節、心率和刺激傳導(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Kugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。cGMP-PDE＇s的抑制也可加強勃起。因此這類化合物適合用于治療勃起機能不全。本專利技術涉及通式(I)的新的，3，5]三嗪酮類化合物、其鹽、N-氧化物及其異構體 其中R1為具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2為具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或為(C3-C8)-環烷基，R3為氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4和R5相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷氧基、羥基或為(C1-C8)-烷基，其任選被羥基、(C1-C6)-烷氧基或被下式基團 或-NR6R7相同或不同地至多三取代，其中R6和R7相同或不同并且是氫或(C1-C6)-烷基，和/或(C1-C8)-烷基本身任選被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基本身任選被鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基或被基團-SO2NR8R9相同或不同地一至三取代，其中R8和R9相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，或R4為氫或甲基，以及R5為基團 或 或為苯基，其任選被鹵素、乙酰基、(C1-C6)-烷氧基或被基團 -NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，其中R10和R11相同或不同并且為氫或(C1-C4)-烷基，R12和R13相同或不同并且為氫或(C1-C6)-烷基，或R4和R5與和其連接的氮原子一起形成基團 或 其中R14和R15相同或不同并且為羥基、氫或(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或R14為氫和R15為基團 或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基團，R16為氫或(C1-C6)-烷基，其任選被羥基取代，或為具有至多三個選自S、N和/或O的雜原子的5-至6-元芳雜環。本專利技術化合物可以立體異構體形式存在，這些立體異構體或者互為像和鏡像(對映異構體)，或互相不為像和鏡像關系(非對映異構體)。本專利技術既涉及這些對映異構體，也涉及這些非對映異構體或其各自的混合物。外消旋形式如非對映體一樣可被按已知方法分離成立體異構純的組分。本專利技術物質也可以鹽的形式存在，在本專利技術范圍內生理可接受的鹽是優選的。生理可接受的鹽可以是本專利技術化合物與無機或有機酸形成的鹽。優選與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或與有機羧酸或磺酸例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的鹽。生理可接受的鹽也可以是本專利技術化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽以及銨鹽，該銨鹽衍生自氨或有機的胺，如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、亞乙基二胺或2-苯基乙基胺。(C3-C8)-環烷基表示環丙基、環戊基、環丁基、環己基、環庚基或環辛基。優選可提及的是環丙基、環戊基和環己基。(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基及(C1-C4)-烷基分別表示具有1-8、1-6及1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可提及的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優選具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。(C1-C6)-烷氧基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可提及的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。優選具有1-4個碳原子直鏈或支鏈烷氧基，特別優選具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。鹵素一般表示氟、氯、溴和碘。優選氟、氯和溴，特別優選氟和氯。具有至多3個選自S、O和/或N的雜原子的5-至6-元芳雜環為，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。優選吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基和噻吩基。優選本專利技術的通式(I)化合物、其鹽、N-氧化物及其異構體，其中R1為甲基或乙基，R2為具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或為(C3-C6)-環烷基，R3為具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4和R5相同或不同并且為氫、(C1-C4)-烷氧基、羥基或為(C1-C7)-烷基，其任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或被下式基團 或-NR6R7相同或不同地至多三取代，其中R6和R7相同或不同并且為氫或甲基，和/或(C1-C7)-烷基本身任選被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基本身任選被氟、氯、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基或被基團-SO2NH2相同或不同地一至三取代，或R4為氫或甲基，和R5為下式基團 或 或為苯基，其任選被氟、氯、乙?；?、(C1-C4)-烷氧基或被基團 -NR10R11或-CH2-P(O)(OR12)(OR13)相同或不同地至多三取代，其中R10和R11相同或不同并且為氫或甲基，R12和R13相同或不同并且為氫或甲基，或R4和R5與和其連接的氮原子一起形成下式的基團 或 其中R14和R15相同或不同并且為羥基、氫或(C1-C3)-烷基，其任選被羥基取代，或R14為氫和R15為基團 或R14和R15一起形成式＝N-O-CH3的基團，R16為氫或(C1-C5)-烷基，其任選被羥基取代，或為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基或本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（Ⅰ）的新的咪唑并［１，３，５］三嗪酮、其鹽、Ｎ－氧化物及其異構體＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｒ↑［１］為具有至多４個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ｒ↑［２］為具有至多４個碳原子的直鏈或支鏈烷基或為（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－環烷基， Ｒ↑［３］為氫或具有至多４個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同并且為氫、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、羥基或為（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其任選被羥基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基或被下式基團 ＊＊＊或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］相同或不同地至多三取代，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不同并且是氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，和／或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基本身任選被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基本 身任選被鹵素、羥基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或被基團－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］相同或不同地一至三取代，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同或不同并且為氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷 基，或Ｒ↑［４］為氫或甲基，以及Ｒ↑［５］為基團＊＊＊或＊＊＊或為苯基，其任選被鹵素、乙?；ⅲǎ谩郏保荩谩郏叮荩檠趸虮换鶊F＊＊＊，－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］或－ＣＨ↓［２］－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［１２ ］）（ＯＲ↑［１３］）相同或不同地至多三取代，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相同或不同并且為氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］相同或不同并且為氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，或Ｒ↑［４ ］和Ｒ↑［５］與和其連接的氮原子一起形成基團＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］相同或不同并且為羥基、氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，其任選被羥基取代，或Ｒ↑［１４］為氫和Ｒ↑［１５］為基團＊＊ ＊或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］一起形成式＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ↓［３］的基團，Ｒ↑［１６］為氫或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其任選被羥基取代，或具有至多三個選自Ｓ、Ｎ和／或Ｏ的雜原子的５－至６－元芳雜環。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：U尼維納，H哈寧，T拉姆佩，M埃斯薩耶德，G施密德特，E比斯霍夫，K德姆波夫斯基，E佩爾茨博恩，KH施萊默，
申請(專利權)人：拜爾公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]