取代的8-芳基喹啉磷酸二酯酶-4抑制劑制造技術(shù)

式（Ｉ）表示的新取代的８－芳基喹啉或其可藥用的鹽是ＰＤＥ４抑制劑，其中Ｓ＃－［１］、Ｓ＃－［２］和Ｓ＃－［３］分別是Ｈ、－ＯＨ、鹵素、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、－ＮＯ＃－［２］、－ＣＮ或－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被１－５個(gè)取代基取代；其中每個(gè)取代基分別是鹵素或ＯＨ；Ｒ＃－［１］是Ｈ、ＯＨ、鹵素、羰基或－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、－環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烯基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷氧基、芳基、雜芳基、－ＣＮ、－雜環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、－氨基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基氨基、－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）氨基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基（氧基）Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（芳基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（雜芳基）、－ＳＯ＃－［ｎ］ＮＨ（芳基）、－ＳＯ＃－［ｎ］ＮＨ（雜芳基）、－ＳＯ＃－［ｎ］ＮＨ（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ＃－［０］－Ｃ＃－［６］烷基）（Ｃ＃－［０］－Ｃ＃－［６］烷基）、－ＮＨ－ＳＯ＃－［ｎ］－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）、－ＳＯ＃－［ｎ］－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）、－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）－Ｏ－Ｃ（ＣＮ）－二烷基氨基或－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）－ＳＯ＃－［ｎ］－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）基團(tuán)，其中任何基團(tuán)任選地被１－５個(gè)取代基取代；其中每個(gè)取代基分別是鹵素、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、－環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、－Ｃ（Ｏ）（雜環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＃－［０］－Ｃ＃－［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）－芳氧基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷氧基、－（Ｃ＃－［０］－Ｃ＃－［６］烷基）（Ｃ＃－［０］－Ｃ＃－［６］烷基）氨基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、－環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、－雜環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲酰基或－ＳＯ＃－［ｎ］－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基）；Ａ是ＣＨ、Ｃ－酯或Ｃ－Ｒ＃－［４］；Ｒ＃－［２］和Ｒ＃－［３］分別是芳基、雜芳基、Ｈ、鹵素、－ＣＮ、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、－雜環(huán)Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［６］烷基、－Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷氧基、羰基、氨（*該技術(shù)在2020年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
技術(shù)介紹
專利
本專利技術(shù)涉及是取代的8-芳基喹啉的化合物，本專利技術(shù)尤其涉及取代的8-芳基喹啉，它是磷酸二酯酶-4抑制劑，其中在8-位上的芳基含有取代基取代的烯基。 相關(guān)的
技術(shù)介紹
激素是不同影響細(xì)胞活性的化合物，在許多方面，激素用作信使觸發(fā)特定細(xì)胞響應(yīng)和活性。然而，激素產(chǎn)生的許多作用并不是由激素的單一作用產(chǎn)生的，而是激素首先結(jié)合受體，隨后觸發(fā)產(chǎn)生影響細(xì)胞活性的第二化合物的釋放。在該事態(tài)中，激素稱為第一信使，而第二化合物稱為第二信使。環(huán)腺苷單磷酸酯(腺苷3’，5’-環(huán)單磷酸酯，“cAMP”或“環(huán)AMP”)稱為激素的第二信使，它包括腎上腺素、高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)素、促脂解激素、黃體化激素、去甲腎上腺素、甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素和后葉加壓素，因此，cAMP將細(xì)胞響應(yīng)傳遞到激素，環(huán)AMP還將細(xì)胞響應(yīng)傳遞到不同神經(jīng)遞質(zhì)。磷酸二酯酶(“PDE”)是酶的家族，它代謝3’，5’環(huán)核甙酸成5’核甙單磷酸酯，從而終止cAMP第二信使活性。對特殊磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也稱為“PDE-IV”)，它是高親和性，cAMP特異的類型IVPDE，作為用于開發(fā)新型抗哮喘和消炎化合物的潛在目標(biāo)產(chǎn)生興趣。PDE4已知存在至少4種異酶，其每種由不同的基團(tuán)編碼。4種已知PDE4基團(tuán)產(chǎn)物的每一種被認(rèn)為在變應(yīng)性和/或炎性響應(yīng)中起不同作用。因此，人們相信PDE4，尤其是產(chǎn)生有害影響的特異PDE4異型的抑制能夠有益地影響變應(yīng)性和炎性綜合癥，人們需要提供抑制PDE4活性的新化合物和組合物。使用PDE4抑制劑的主要憂慮是嘔吐副作用，如C.Burnouf等(“Bur nouf”)，Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998)中所述，這已在若干候選化合物中出現(xiàn)。B.Hughes等Br.j.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)和Burnouf描述了由各種化合物顯示的不需要的副作用的嚴(yán)重程度的廣泛差異。如M.D.Houslay等，Adv.InPharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)中所述，人們對治療PDE4抑制劑存在很大的興趣和研究。國際專利公開WO9422852描述了喹啉用作PDE4抑制劑。A.H.Cook等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述了γ-吡啶基喹啉。其它喹啉化合物在Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)中描述。包括成環(huán)體系的化合物被各種研究者描述為對各種治療和應(yīng)用是有效的，例如，國際專利公開WO98/25883描述了酮基苯甲酰胺作為calpain抑制劑，歐洲專利公開EP811610和US5679712、5693672和5747541描述了取代的苯甲酰基胍鈉通道阻滯劑，US5736297描述了用作光敏組合物的環(huán)系。US5491147、5608070、5622977、5739144、5776958、5780477、5786354、5798373、5849770、5859037、5866593、5891896和國際專利公開WO95/35283描述了PDE4抑制劑，它們是三取代的芳基或雜芳基苯基衍生物。US5580888描述了PDE4抑制劑，它們是苯乙烯基衍生物。US5550137描述了PDE4抑制劑，它們是苯基氨基羰基衍生物。US5340827描述了PDE4抑制劑，它們是苯基羧酰胺化合物。US5780478描述了PDE4抑制劑，它們是四取代的苯基衍生物。國際專利公開WO96/00215描述了用作PDE4抑制劑的取代的肟衍生物。US5633257描述了PDE4抑制劑，它們是環(huán)(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和雜芳基)化合物。然而，人們?nèi)孕枰哂凶钚「弊饔玫闹委熞种芇DE4的新化合物和組合物。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)涉及是PDE4抑制劑的新的取代的8-芳基喹啉，其中在8-位上的芳基被取代的烯基取代。本專利技術(shù)還提供藥物組合物，它包括有效量的新的取代的8-芳基喹啉和可藥用的載體。本專利技術(shù)還提供通過給藥有效量的新的取代的8-芳基喹啉或體內(nèi)形成新取代的8-芳基喹啉的前體化合物在哺乳動物中治療例如，哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細(xì)菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細(xì)胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲的方法。附圖的簡單說明附附圖說明圖1是本專利技術(shù)的一般結(jié)構(gòu)的化學(xué)示意圖。附圖2是6--8--2-乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體的X-射線粉末衍射的計(jì)數(shù)對θ的曲線。附圖3是6--8--2-乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式B多晶形體的X-射線粉末衍射的計(jì)數(shù)對θ的曲線。附圖4是6--8--2-乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體(底部痕量)和形式B多晶形體(上部痕量)的X-射線粉末衍射的比較。附圖5是6--8--2-乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體的X-射線粉末衍射的區(qū)別特征峰。附圖6是6--8--2-乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式B多晶形體的X-射線粉末衍射的區(qū)別特征峰。專利技術(shù)的詳細(xì)描述本專利技術(shù)的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示 其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個(gè)取代基取代；其中每個(gè)取代基分別是鹵素或OH；R1是H、OH、鹵素、羰基或-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式（Ⅰ）表示的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其可藥用的鹽，其中Ｓ↓［１］、Ｓ↓［２］和Ｓ↓［３］分別是Ｈ、－ＯＨ、鹵素、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被１－５個(gè)取代基取代；其中每個(gè)取代基分別是鹵素或ＯＨ；Ｒ↓［１］是Ｈ、ＯＨ、鹵素、或羰基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、芳基、雜芳基、－ＣＮ、－雜環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、－氨基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（氧基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（芳基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（雜芳基）、－ＳＯ↓［ｎ］ＮＨ（芳基）、－ＳＯ↓［ｎ］ＮＨ（雜芳基）、－ＳＯ↓［ｎ］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＮＨ－ＳＯ↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＳＯ↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－Ｏ－Ｃ（ＣＮ）－二烷基氨基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－ＳＯ↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）基團(tuán)，其中任何基團(tuán)任選地被１－５個(gè)取代基取代；其中每個(gè)取代基分別是鹵素、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ（Ｏ）（雜環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）－芳氧基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、－環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、－雜環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲酰基或－ＳＯ↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ａ是ＣＨ、Ｃ－酯或Ｃ－Ｒ↓［４］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分別是芳基、雜芳基、Ｈ、鹵素、－ＣＮ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－雜環(huán)Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羰基、氨基甲酰基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－ＳＯ↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D德舍尼斯，D杜貝，M加蘭特，Y吉拉德，P拉孔布，D麥唐納德，A馬斯特拉奇奧，H佩里爾，
申請(專利權(quán))人：麥克弗羅斯特加拿大公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CA[加拿大]