一種改進的碘佛醇合成方法技術

一種改進的碘佛醇合成方法，屬于非離子型Ｘ線造影劑制備技術。本發(fā)明專利技術采用５－羥乙酰胺基－Ｎ，Ｎ′－雙（２，３－二羥丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺和２－氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應，反應液經中和、脫鹽和去離子后，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。本發(fā)明專利技術改進的碘佛醇合成方法反應條件溫和，反應時間短，質量穩(wěn)定，收率高，成本低，適合工業(yè)化大生產。

【技術實現步驟摘要】
?一種改進的碘佛醇合成方法
本專利技術涉及一種改進的碘佛醇合成方法，該化合物是非離子型X線造影劑，適用于CT檢查、動靜脈造影和尿路造影等，屬于非離子型X線造影劑制備技術。
技術介紹
碘佛醇，化學名為N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其制劑的商品名為安射力，結構式(I)：碘佛醇具有水溶性大，粘度小，滲透壓低，不良反應發(fā)生率低等優(yōu)點，其制劑碘佛醇注射液臨床上被廣泛用作心血管造影，靜脈數字減影血管造影等。美國專利US4396598公開了一種碘佛醇的合成工藝，其工藝的最后一步反應是以5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，分批加入1mol/mL的氫氧化鈉水溶液和2-氯乙醇室溫下進行氮烷基化反應，反應時間長達7天。此合成工藝對碘佛醇的純化是采用高效液相制備柱來分離純化的。此工藝最后一步氮烷基化反應的主要缺點是反應時間太長，副產物多，純化方法的成本太高，不適合工業(yè)化生產。美國專利US5648536公開了碘佛醇合成工藝的最后一步氮烷基化反應，也是以5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，先加入氫氧化鈉水溶液，然后加入2-氯乙醇進行烷基化反應，反應溫度-->為50℃，反應時間為7小時。碘佛醇純化工藝采用離子交換柱來分離純化。此合成方法的反應時間大大縮短，但副產物仍然較多，用離子交換柱只能除去無機離子及小分子的雜質，不能除去反應中產生的主要雜質氧烷基化合物。中國專利ZL03131753.7公開了一種碘佛醇的純化方法：2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑對碘佛醇粗品進行兩次重結晶，每次混合溶劑的使用量為每克碘佛醇粗品每次需用10～25mL混合溶劑。采用此純化方法，雖然重結晶溶劑的用量比單獨使用正丁醇已大大減少，但仍需兩次重結晶，且使用混合溶劑后，回收溶劑相對困難一些。所以上述工藝不能滿足工業(yè)生產的需要。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種改進的碘佛醇合成方法，是一種能提高碘佛醇的產率、降低生產成本的制備碘佛醇的新工藝。本專利技術的技術方案：5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和2-氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應：5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺加入到氫氧化鈉水溶液中，溶解后，加入乙腈，待攪拌均勻后，再加入2-氯乙醇進行氮烷基化反應，反應時間為4～8小時，反應液經中和、脫鹽和去離子后，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與2-氯乙醇溶于水和乙腈混合溶液中，在氫氧化鈉作用下，氮烷基化反應是在30～70℃條件下進行的，并且5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與2-氯乙醇的摩爾用量比為1∶4.0～8.0，5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與氫氧化鈉的摩爾用量比為1∶2.0～4.0，反應時間為4～8小時。反應混合溶液水和乙腈的體積比為3∶1。采用丙二醇單甲醚對碘佛醇粗品進行重結晶，每克碘佛醇粗品需用4～8mL丙二醇單甲醚，重結晶溫度為80～120℃，恒溫8小時。本專利技術的有益效果：1.在氮烷基化反應過程中，反應溶液水中添加了乙腈，有效地控制了主要副產物氧烷基化合物的產生，反應結束時，經HPLC檢測，反應液中碘佛醇的含量為95.1％，而美國專利US4396598和US5648536公開的數據是反應結束時反應液中碘佛醇的含量為93％。本專利技術在反應結束時的反應液中，碘佛醇的含量提高到95.1％，提高了產率，又有利于后續(xù)純化工藝，經一次重結晶后，碘佛醇的純度達99％以上。2.碘佛醇的純化工藝，采用丙二醇單甲醚進行重結晶，一次重結晶就使碘-->佛醇的純度達99％以上，重結晶溶劑的使用量大大減少，其消耗量只有使用2一甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑耗量的六分之一，并且溶劑回收簡便，環(huán)境友好，又降低了生產成本。因此，本專利技術改進的碘佛醇合成方法反應條件溫和，反應時間短，質量穩(wěn)定，收率高，成本低，適合工業(yè)化大生產。具體實施方式實施例1碘佛醇的合成：在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6g(0.2mol)5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，24g(0.6moL)氫氧化鈉和600mL水，待攪拌溶解后再加入200mL乙腈，攪拌5分鐘后，再加入96.6g(1.2moL)2-氯乙醇，然后升溫至50℃，攪拌6小時后停止反應。用稀鹽酸中和，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用300mL甲醇溶解后，過濾，濾液蒸去甲醇，殘留物溶于500mL水中。溶液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，得殘留物，真空干燥，得155g白色固體(碘佛醇粗品)，由HPLC測定的面積百分比純度為95.1％。將碘佛醇粗品(155g)加入到775mL丙二醇單甲醚中，攪拌下逐步升溫至100℃，將溫度保持恒定8小時，接著趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用丙二醇單甲醚(3×100mL)洗滌晶體，經80℃真空干燥，得碘佛醇111g，總收率68.8％(以起始原料5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為計)，熔點185～195℃。進行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)，由HPLC測定的面積百分比純度為99.2％。實施例2碘佛醇的合成：在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6g(0.2mol)5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，16g(0.4moL)氫氧化鈉和600mL水，待攪拌溶解后再加入200mL乙腈，攪拌5分鐘后，再加入64.4g(0.8moL)2-氯乙醇，然后升溫至30℃，攪拌4小時后停止反應。用稀鹽酸中和，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用300mL甲醇溶解后，過濾，濾液蒸去甲醇，殘留物溶于500mL水中。溶液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓蒸去溶劑，得殘留物，真空干燥，得145g白色固體(碘佛醇粗品)，由HPLC測定的面積百分比純度為95.0％。將碘佛醇粗品(145g)加入到580mL丙二醇單甲醚中，攪拌下逐步升溫至80℃，將溫度保持恒定8小時，接著趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用丙二醇單甲醚(3×100mL)洗滌晶體，經80℃真空干燥，得碘佛醇103g，總收率63.8％-->(以起始原料5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為計)，熔點185～195℃。進行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)，由HPLC測定的面積百分比純度為99.1％。實施例3碘佛醇的合成：在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入152.6g(0.2mol)5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種改進的碘佛醇合成方法，其特征是５－羥乙酰胺基－Ｎ，Ｎ′－雙（２，３－二羥丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺和２－氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應：５－羥乙酰胺基－Ｎ，Ｎ′－雙（２，３－二羥丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺加入到氫氧化鈉水溶液中，溶解后，加入乙腈，待攪拌均勻后，再加入２－氯乙醇進行氮烷基化反應，反應時間為４～８小時，反應液經中和、脫鹽和去離子后，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。

【技術特征摘要】
1.一種改進的碘佛醇合成方法，其特征是5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和2-氯乙醇在氫氧化鈉水溶液和乙腈的混合溶液中進行氮烷基化反應：5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺加入到氫氧化鈉水溶液中，溶解后，加入乙腈，待攪拌均勻后，再加入2-氯乙醇進行氮烷基化反應，反應時間為4～8小時，反應液經中和、脫鹽和去離子后，用丙二醇單甲醚進行重結晶，獲得碘佛醇。2.根據權利要求1所述改進的碘佛醇合成方法，其特征是氮烷基化反應：5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與2-氯乙醇溶于水和...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：鄒霈，羅世能，謝敏浩，劉婭靈，何擁軍，
申請(專利權)人：江蘇省原子醫(yī)學研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：32[中國|江蘇]