本發明專利技術公開了可以與ＶＬＡ－４結合的化合物例如Ｉａ和Ｉｂ。其中的一些化合物還可以抑制白細胞粘著、特別是由ＶＬＡ－４介導的白細胞粘著。所述化合物可用于在哺乳動物患者、例如人中治療炎性疾病，例如哮喘、早老性癡呆、動脈粥樣硬化、ＡＩＤＳ癡呆、糖尿病、炎性腸疾病、類風濕性關節炎、組織移植、腫瘤轉移和心肌缺血。該化合物還可用于治療炎性腦疾病例如多發性硬化。（*該技術在2020年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
相關申請本申請要求1999年1月22日遞交的美國系列申請號60/116,923和1999年10月21日遞交的美國系列申請號60/160,999的優先權，這兩份申請所公開的內容全文引入本文以供參考。
技術介紹
專利
本專利技術涉及可以抑制白細胞粘著、特別是由VLA-4介導的白細胞粘著的化合物。參考文獻下列出版物、專利和專利申請以上標數字的形式引述于本申請1Hemler和Takada，歐洲專利申請公開號330,506，1989年8月30日公開2Elices，等，Cell(細胞)，60577-584(1990)3Springer，Nature(自然)，346425-434(1990)4Osborn，Cell(細胞)，623-6(1990)5Vedder等，Surgery(外科)，106509(1989)6Pretolani等，J.Exp.Med.(實驗醫學雜志)，180795(1994)7Abraham等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，93776(1994)8Mulligan等，J.Immunology(免疫學雜志)，1502407(1993)9Cybulsky等，Science(科學)，251788(1991)10Li等，Arterioscler.Thromb.(動脈硬化與凝血)，13197(1993)11Sasseville等，Am.J.Path.(美國病理學雜志)，14427(1994)12Yang等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)(美國國家科學院院報)，9010494(1993)13Burkly等，Diabetes(糖尿病)，43529(1994)14Baron等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，931700(1994)15Hamann等，J.Immunology(免疫學雜志)，1523238(1994)16Yednock等，Nature(自然)，35663(1992)17Baron等，J.Exp.Med.(實驗醫學雜志)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，J.Immunology(免疫學雜志)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，Annals. Rheumatic Dis.，52672(1993)20Elices等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，93405(1994)21Postigo等，J.Clin.Invest.(臨床研究雜志)，891445(1991)22Paul等，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等，Can.Res.(癌研究)，543233(1994)24Paavonen等，Int.J.Can.(國際癌雜志)，58298(1994)25Schadendorf等，J.Path.(病理學雜志)，170429(1993)26Bao等，Diff.，52239(1993)27Lauri等，British J.Cancer(英國癌雜志)，68862(1993)28Kawaguchi等，Japanese J.Cancer Res.(日本癌癥研究雜志)，831304(1992)29Kogan等，美國專利號5,510,332，1996年4月23日授權30國際專利申請公開號WO 96/01644所有上述出版物、專利和專利申請均以同樣的程度全文引入本文作為參考，如同各出版物、專利和專利申請均具體、單獨地指定為全文引入本文作為參考一樣。現有技術VLA-4(也稱為α4β1整聯蛋白和CD49d/CD29)，其最初由Hemler和Takada1確定為是細胞表面受體的β1整聯蛋白家族的一員，所述細胞受體均包括兩個亞單位，α鏈和β鏈。VLA-4含有一個α4鏈和一個β1鏈。至少有9種β1整聯蛋白，所有這些整聯蛋白均具有共同的β1鏈并且分別含有不同的α鏈。這9種受體均與各種細胞基質分子例如纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白的不同補體相結合。例如，VLA-4可與纖連蛋白結合。VLA-4還可與由內皮細胞和其它細胞表達的非基質分子結合。這些非基質分子包括VCAM-1，其可在培養物中在細胞因子激活的人臍帶靜脈內皮細胞上表達。VLA-4的不同表位與纖連蛋白和VCAM-1的結合活性有關，并且各活性可以彼此獨立地被抑制。2由VLA-4和其它細胞表面受體介導的細胞間粘著與多種炎癥反應有關。在損傷或其它炎癥刺激的位點，激活的血管內皮細胞表達可與白細胞粘著的分子。白細胞與內皮細胞的粘著機制部分涉及白細胞上的細胞表面受體對內皮細胞上相應的細胞表面分子的識別和結合。一旦結合后，白細胞便穿過血管壁遷移進入受損傷的表位并釋放對抗感染的化學介質。關于免疫系統粘著受體的綜述參見例如Springer3和Osborn4。炎性腦疾病，例如實驗型自身免疫腦脊髓炎(EAE)、多發性硬化(MS)和腦膜炎，是內皮/白細胞粘著機制導致健康腦組織破壞的中樞神經系統疾病的例子。在患有這些炎性疾病的個體中，大量白細胞遷移穿過血腦屏障(BBB)。白細胞釋放可以引起廣泛的組織損傷的毒性介質，導致損傷的神經傳導和麻痹。在其它器官中，組織損傷也通過引起白細胞遷移或激活的粘著機制發生。例如，已經證實，在心肌缺血后對心臟組織的初期損傷可以進一步并發白細胞進入受損傷的組織并引起進一步的損傷(Vedder等5)。由粘著機制引起的其它炎癥包括，例如，哮喘6-8、早老性癡呆9-11、AIDS癡呆11、糖尿病12-14(包括急性幼年型糖尿病)、炎性腸疾病15(包括潰瘍型結腸炎和節段性回腸炎)、多發性硬化16-17、類風濕性關節炎18-21、組織移植22、腫瘤轉移23-28、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦創傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷例如成人呼吸窘迫綜合征中所出現的肺損傷。綜上所述，在含有VLA-4的生物學樣品中測定VLA-4水平的試驗將可用于例如診斷VLA-4介導的病癥。此外，盡管對白細胞粘著的理解有了一些進展，但本領域直到最近才闡述了粘著抑制劑在治療炎性腦疾病和其它炎癥中的應用29-30。本專利技術說明了這些和其它的需求。專利技術概述本專利技術提供了可以與VLA-4結合的化合物。該化合物可用于例如檢測樣品中VLA-4的存在以及用于藥物組合物來抑制由VLA-4介導的細胞粘著，例如VCAM-1與VLA-4的結合。本專利技術化合物對VLA-4的結合親和性用IC50表示為大約15μM或更低(用以下實施例A中描述的方法測得)。因此，一方面，本專利技術涉及在患者中治療由VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括，施用含有可藥用載體以及治療有效量的式Ia和/或Ib化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽的藥物組合物 其中，在式Ia中，R1和R2與它們各自連接的碳原子和W合在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基團，所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基團含有至少5個原子，并且選擇性地含有或在雜芳基和雜環基團的情況下另外含有1至3個選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中的雜芳基或雜環基團是單環的；在式Ib中，R1和R2與它們各自連接的碳原子和W′合在一起形成環烷基、環烯基或雜環基團，所述環烷基、環烯基或雜環基團含有至少5個原子，并且本文檔來自技高網...
【技術保護點】
在患者中治療由ＶＬＡ－４介導的疾病的方法，該方法包括，施用含有可藥用載體以及治療有效量的式Ⅰａ和／或Ⅰｂ化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽的藥物組合物： ＊＊＊和＊＊＊ 其中，在式Ⅰａ中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］與它們各自連接的碳原子和Ｗ合在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基團，所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基團含有至少５個原子，并且選擇性地含有或在雜芳基和雜環基團的情況下另外含有１至３個選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中的雜芳基或雜環基團是單環的； 在式Ⅰｂ中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］與它們各自連接的碳原子和Ｗ′合在一起形成環烷基、環烯基或雜環基團，所述環烷基、環烯基或雜環基團含有至少５個原子，并且選擇性地含有或在雜環基團的情況下另外含有１至３個選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中的雜環基團是單環的； 并且式Ⅰａ或Ⅰｂ中的所述芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基團在任何能夠進行取代的環原子上選擇性地被１－３個取代基所取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基砜、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳基硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－烷基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－雜芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－取代的雜芳基、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］－雜環、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］取代的雜環、－ＯＳＯ↓［２］－ＮＲＲ－其中Ｒ彼此獨立地是氫或烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的烷基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－雜芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的雜芳基、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－雜環、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－取代的雜環、－ＮＲＳ（Ｏ）↓［２］－Ｎ...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A康拉迪，MA普雷斯，ED索塞特，S艾什威爾，GS威爾馬克，A克拉夫特，D薩蘭塔基斯，DB德雷森，FS格蘭特，C希姆科，YZ許，
申請(專利權)人：依蘭制藥公司，WYETH公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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