Eletriptan氫溴酸鹽一水合物制造技術

本發明專利技術提供式（Ⅰ）的ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ氫溴酸鹽一水合物及其制備過程、其用途和含有所述一水合物的組合物。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及吲哚衍生物。更具體地講，本專利技術涉及eletriptan氫溴酸鹽一水合物，涉及其制備方法、其向無水eletriptan氫溴酸鹽轉化的方法、及其應用以及含有所述一水合物的組合物。eletriptan，3-(甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚，具有結構式 它公開于WO-A-92/06973。eletriptan被歸類為5-HT1B/1D受體激動劑，它特別用于治療偏頭痛和用于預防偏頭痛復發。eletriptan的無水α-和β-氫溴酸鹽形式公開于WO-A-96/06842。WO-A-99/01135(PCT/EP98/041 76)公開了含有eletriptan半硫酸鹽和咖啡因的藥用制劑。如前所述，WO-A-96/06842公開了eletriptan的無水多晶型α-和β-氫溴酸鹽形式。在此公開的本專利技術所強調的問題是獲得eletriptan的鹽的形式，它的特性尤其是穩定的和基本上不吸濕的。上述問題可以通過提供穩定的、無水的、α-型eletriptan氫溴酸鹽加以解決。對于發展該藥物，也即在此描述的無水β-型eletriptan氫溴酸鹽的適合的固體劑型來說，這不是理想的選擇，因為它是不穩定的，當進行下一步加工時，它具有通過多晶型轉化向上述α-型轉化的趨勢。本專利技術所強調的問題是提供進一步穩定的、不吸濕的、結晶型的eletriptan氫溴酸鹽，它具有可接受的溶解度和溶出特性，它可以經濟地制備并經進一步加工提供該藥物的適合的固體劑型。通過本專利技術所提供的(在此方面)eletriptan氫溴酸鹽一水合物，令人驚奇的解決了這個問題。eletriptan氫溴酸鹽一水合物具有式(I)結構 最有利的是，eletriptan氫溴酸鹽一水合物在正常條件下是穩定的并且基本上不吸濕的。eletriptan氫溴酸鹽一水合物的放射標記衍生物和任何其他同位素變體(variations)也包括在本專利技術的范圍內。應該注意到的是WO-A-96/06842沒有公開eletriptan氫溴酸鹽一水合物的制備。由所述的吸濕性實驗結果證明，在此所提及的無水α-型eletriptan氫溴酸鹽在正常條件下基本上不吸濕。這些結果表明當于40℃和90％的相對濕度下放置4周，它最多吸收了1.23％重量的水，這是在極端的條件下(在此實驗中，無水eletriptan氫溴酸鹽需要吸收3.9％的水才能形成eletriptan氫溴酸鹽一水合物)。相反，在此所提及的無水β-型eletriptan氫溴酸鹽是不穩定的，當進一步處理時，經歷多晶型轉化為α-型。所以WO-A-96/06842沒有特別公開eletriptan氫溴酸鹽的穩定的一水合物形式。令人驚奇的發現，用氫溴酸或其合適的來源(如溴化銨)處理在水中或在含有足量水(其量足以促進所需要的一水合物形成)的有機溶劑中的eletriptan溶液，產生所述一水合物，通過上述方法已經能夠有效的制備eletriptan氫溴酸鹽y一水合物。在第二方面，本專利技術提供了自eletriptan制備eletriptan氫溴酸鹽一水合物的方法。用于該方法的優選的有機溶劑包括與水可混溶或不可混溶的有機溶劑如四氫呋喃(THF)、丙酮、甲基。乙基酮、1，2-二甲氧基乙烷、甲基異丁基酮、乙酸乙酯和C1-C4烷醇(如異丙醇)。最優選的有機溶劑為THF和丙酮?？梢杂脷怏w形式的或適合的溶液(如溶于水、乙酸、丙酮或THF)形式的溴化氫處理eletriptan的溶液。優選使用溴化氫在水中的濃溶液(如48％或62％(重量))。當采用非水來源的溴化氫時，在反應混合物中一定要有水存在?；蛘撸寤@可以用作在水存在下形成溶液的溴化氫的來源。在本專利技術的第三方面，我們已經驚奇的發現除了一水合物外，任何其他形式的eletriptan氫溴酸鹽(包括其混合物)均可通過從水中或從含有足夠量水(其量足可促進所需的一水合物形成)的合適的有機溶劑中結晶，而轉化為eletriptan氫溴酸鹽一水合物。適合的有機溶劑包括丙酮、THF、1，2-二甲氧基乙烷和C1-C4烷醇如甲醇。在本專利技術的第四方面，我們已經發現，在適合的脫水條件下，eletriptan氫溴酸鹽的任何水合物形式(包括eletriptan氫溴酸鹽一水合物)或其混合物均可以轉化為無水eletriptan氫溴酸鹽。適合的條件包括漿液再結晶(reslurry)、結晶、適合的有機溶劑、任選加熱。在此過程中采用的有機溶劑中可以容許少量的水。這些脫水條件可以任選包括蒸餾或有機溶劑的共沸蒸餾，用于除去水合物中結合的水。該過程中所使用的優選的有機溶劑包括甲苯、丙酮、THF和乙腈。其他適合的有機溶劑包括乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、工業甲基化酒精、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、環己烷、叔戊醇、二甲苯和二氯甲烷。作為選擇，在減壓和/或升高溫度下或低濕度環境下，通過干燥水合物(如eletriptan氫溴酸鹽一水合物)也可以進行上述轉化。eletriptan氫溴酸鹽一水合物可用于治療5-HT1受體(特別是5-HT1B/1D受體)選擇性激動劑治療有效的疾病或癥狀。上述疾病包括偏頭痛、復發性偏頭痛、高血壓、抑郁癥、嘔吐、焦慮癥、飲食障礙(eatingdisorder)肥胖、藥物成癮、偏頭神經痛、疼痛、慢性陣發性偏頭痛和與血管障礙有關的頭痛。eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以單獨給藥，但它通常以與適合的藥用賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給藥，根據預定的給藥途徑和標準藥學實踐來選擇上述賦形劑、稀釋劑或載體。例如，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以以片劑、膠囊、小丸、酏劑、溶液劑或懸浮劑的形式口服或舌下給藥，它們可以含有矯味劑或著色劑，它們可以制成速釋或控釋或速溶組合物。上述片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽，和制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑如硬脂酸鎂、甘油benhenate和滑石粉。相似類型的固體組合物也可以作為明膠膠囊中的填充物使用。在此方面優選的賦形劑包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。對于水溶性懸浮液和/或酏劑，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料結合，可以與乳化劑和/或懸浮劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物結合。eletriptan氫溴酸鹽一水合物也可以胃腸外注射，例如靜脈注射、腹腔注射、鞘內注射、心室注射、胸骨內注射、顱內注射、肌肉注射或皮下注射，或者它可以通過輸液技術給藥。它最好以無菌水溶液形式使用，可以含有其他物質，例如足夠量的鹽或葡萄糖以使得該溶液與血液等滲。如果需要，上述水溶液應進行適合的緩沖(優選至pH為3-9)。根據本領域內技術人員所熟知的標準藥學技術可以容易的完成無菌狀態下的適合的胃腸外制劑的制備。對于患者的口服和胃腸外給藥，eletriptan氫溴酸鹽一水合物的日劑量水平通常為0.1-4mg/kg(以單劑量或分劑量)。所以eletriptan氫溴酸鹽一水合物的片劑或膠囊可以適合地含有5-240mg(優選5-100mg)的活性化合物用于單次或兩次或多次給藥。醫生在任何情況下將確定本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）的ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ氫溴酸鹽一水合物：＊＊＊ ．ＨＢｒ．Ｈ↓［２］Ｏ。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：CI達爾曼，RJ奧吉爾維，
申請(專利權)人：美國輝瑞有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]