含有擬交感神經胺鹽的不適合非法使用的組合物制造技術

本發明專利技術使得非法藥物生產中無法應用擬交感神經胺組合物。具體而言，阻止由所公開的鹽酸偽麻黃堿制劑制備脫氧麻黃堿。本發明專利技術定義的藥物組合物含有擬交感神經胺鹽和至少一種聯合抑制劑，聯合抑制劑同時起干擾擬交感神經胺從組合物中的分離和干擾擬交感神經胺向另一藥理活性化合物轉化的作用。所述組合物還可以含有反應和分離抑制劑以確保最大程度地保護含擬交感神經胺組合物不被非法藥物制造商利用。聯合抑制劑、反應抑制劑和分離抑制劑的存在不明顯改變擬交感神經胺從該組合物的釋放。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
專利技術背景專利
本專利技術涉及含有擬交感神經胺鹽和至少一種聯合抑制劑的藥物組合物，該聯合抑制劑同時起著干擾擬交感神經胺鹽從組合物的分離和干擾擬交感神經胺向另一種藥理學活性化合物的轉化的作用。擬交感神經胺類化合物和非常規使用問題擬交感神經胺的酸鹽是廣泛應用在非處方藥物(OTC)中的活性成分。根據其名稱可知，此類化合物產生模擬交感神經系統活化的藥理學作用。譬如，交感神經胺偽麻黃堿的鹽酸鹽在OTC減充血產品中是最常使用的活性成分。其作用是通過誘導腎上腺素能神經末梢釋放去甲腎上腺素，從而興奮α和β去甲腎上腺素受體，特別是上呼吸道的這些受體。由此使鼻竇和鼻道內的腫脹組織血管收縮和皺縮。其在許多OTC產品中的普遍應用使其易于被公眾接觸并得到。當以推薦方式應用在批準的適應癥時，OTC鹽酸偽麻黃堿類藥物安全并且有效。然而，當含鹽酸偽麻黃堿的OTC藥物以非常規方式使用時就產生了問題。具體來說，OTC產品中的該活性成分在藥理活性劑脫氧麻黃堿的制備中也是方便的起始原料。脫氧麻黃堿是強效中樞神經系統(CNS)刺激劑。其主要藥理學作用之一是釋放高水平的刺激腦細胞的神經遞質多巴胺。脫氧麻黃堿被核準的治療用途很有限，并且此類已核準的用途通常與肥胖有關。然而，脫氧麻黃堿的藥理學作用使其成為非法作為娛樂性藥物而不是合法治療劑使用的對象。脫氧麻黃堿有多種俗稱，其中包括“超速”(speed)、“麥刺”(meth)和“奇想”(crank)。對于其鹽酸鹽，它以結晶存在并且被稱作“冰”、“結晶”和“玻璃”。當靜脈內或通過吸煙攝入時，脫氧麻黃堿引起一種爆發的強烈感覺，據稱是高度欣快。口服或鼻內使用可引起次強的欣快感。脫氧麻黃堿成癮可以很快出現，其特征是增加用藥的次數和劑量。該藥物的CNS作用包括易怒、失眠、精神錯亂、震顫、高溫、驚厥、焦慮、偏執和攻擊性。在較嚴重的情況中，脫氧麻黃堿可導致心律和血壓改變，這些可能最終導致心血管衰竭和死亡。隨著自然發展，脫氧麻黃堿的非法使用產生了對通過非法途徑獲取該藥物的需求。這些非法途徑常常是由該化合物的非法生產提供。已知非法合成脫氧麻黃堿的一種主要方法是麻黃堿還原法。這種方法相對簡單，該化學過程只需要較少的步驟和少數的試劑。該方法中所用的起始原料不是麻黃堿就是偽麻黃堿。以前，作為偽麻黃堿對映體的麻黃堿是非法生產脫氧麻黃堿中選擇的起始原料。然而，由于美國的管理努力使獲得麻黃堿更加不容易，OTC產品中的偽麻黃堿或其相應的鹽成為非法制備脫氧麻黃堿的優選起始點。鹽酸麻黃堿在OTC藥物的普遍應用使非法藥物制造商很容易且大量獲得適合秘密脫氧麻黃堿化工的起始原料。在美國，脫氧麻黃堿濫用地域性地蔓延并且主要在青年人群中。傳通常上，這種化合物的非法使用主要位于美國西部和西南部。然而，目前非法買賣觸及到美國早先沒有發現非法使用該藥物問題的地域，也就是中西部。此外，在年輕成人中，非法使用脫氧麻黃堿的人在增加。例如，在1997年中學高年級學生中在其生活期間至少使用過一次結晶脫氧麻黃堿的占4.4％，而1990年只有2.7％。非法使用脫氧麻黃堿的增多和更加普遍，同時利用麻黃堿作為脫氧麻黃堿生產起始原料的減少，都表明非法藥物制造商對鹽酸偽麻黃堿的OTC制劑的需求將持續逐步擴大。通過限制公眾對此類制劑的可得性來阻止OTC偽麻黃堿的非常規使用。然而，這種限制會不利于那些試圖正常使用這些安全并有效的藥物的使用者和依賴于現有途徑獲得此類藥物而無需保健專業人員(例如醫生或藥劑師)的連續許可的使用者。本專利技術的目標是明顯制止OTC產品在非法藥物制備中的應用，同時不影響公眾對這些產品的獲得。減少OTC藥物非法使用的現有方法試圖使用OTC藥物產品中的活性成分來制備非法藥物并不罕見。相應地，許多努力是改進藥物制劑以防止此類產品的非法使用。例如，可以由鎮痛劑中提取出可待因并且轉化為嗎啡和海洛因。國際專利申請WO 96/08252公開了含可待因的固體劑型，其中含有干擾該活性成分的分離的組分。在含有擬交感神經胺類化合物的組合物情況中，WO 97/37689(相應于美國系列號08/937,408，提交于1997年4月1日)公開了改進的藥物制劑，其中含有使這些制劑在藥物非法合成中的利用復雜化的變性組分。主要機理是，通過這樣的變性劑體系可以有效地使得不易于由制劑物理分離擬交感神經胺；這種變性劑體系被設計為能夠阻止由OTC產品制備非法藥物的公知公用方法。相對地，本專利技術的擬交感神經胺藥物組合物提供了獨特的優越性，其中它含有一種聯合抑制劑，當試圖分離該藥物組合物時，該聯合抑制劑是保留在擬交感神經胺中的單一組分。這種組分不但能夠有效對抗非法藥物制造商常用的公知提取方法，而且也可以破壞其它的可能更高級的擬交感神經胺分離法。本專利技術中的聯合抑制劑提供了上述用于抑制由OTC偽麻黃堿制劑合成脫氧麻黃堿的變性體系所沒有的第二個關鍵優越性；除了妨礙擬交感神經胺的分離之外，這些聯合抑制劑還可以在化學上干擾此類胺轉化為其它藥理活性化合物。這種反應干擾作用發生在對原始制劑或對已被提取的組合物進行化學轉化時；干擾作用對已提取的組合物有效，因為在寬范圍的提取條件下至少一部分的聯合抑制劑存在于擬交感神經胺中。理論上，聯合抑制劑在化學上以多種途徑反應以防止擬交感神經胺轉化為另一種化合物。聯合抑制劑不但可以與其自身和其它針對擬交感神經胺的試劑反應，而且可以與該胺反應。因為聯合抑制劑與主要起始原料如偽麻黃堿反應，即使加入更多量的反應物似乎也無法很大程度地克服抑制劑與擬交感神經胺的反應。而且，多種副產物的生成要求更高級的分離技術來分離任何可能產生的少量脫氧麻黃堿。本專利技術解決了在非法藥物制備中廣泛應用OTC擬交感神經胺制劑的問題，這是由于新的藥物組合物在非法藥物合成中實際上無法作為起始原料使用。這些組合物有效阻止熟知的提取方法以及不同的和可能更高級的非法藥物生產方法。而且，本專利技術的組合物與相應的消費者現在可以得到的未變性擬交感神經胺制劑相比并沒有損害其釋放、生物利用度或給藥次數。專利技術概述作為本專利技術的主題，在擬交感神經胺的藥物組合物中混合至少一種聯合抑制劑在有關此類活性劑的藥物制劑領域中代表了一個獨特的發現。聯合抑制劑的目的在于防止OTC擬交感神經胺藥物在非法藥物生產中的應用，特別是由偽麻黃堿合成脫氧麻黃堿。通過同時干擾由組合物中對擬交感神經胺的分離和擬交感神經胺向其它藥理活性化合物的轉化來達到上述目的。聯合抑制劑以足夠實現上述目標但不明顯改變活性成分的釋放、生物利用度或劑量的量存在。本專利技術的優越性在于用單一的組分阻止非法藥物合成中所采用的傳統提取條件以及其它更高級的分離技術。專利技術詳述通用術語和定義本專利技術所用的術語“抑制劑”是指加入含擬交感神經胺的組合物中的任何能夠干擾擬交感神經胺的分離和/或該擬交感神經胺向另一種藥理活性化合物的轉化的組分。任何類型的單一抑制劑(即聯合抑制劑，反應或分離抑制劑)或同一或不同類型抑制劑的不止一種抑制劑的任意混合物應不明顯影響制劑與未變性組合物相比對擬交感神經胺的釋放。術語抑制劑與術語“變性劑”是可互換的。“藥理活性化合物”是指可作用于活組織、在機體中產生生物效應的任何化學物質。本專利技術中所用的術語“即時釋放”和“改性釋放”是它們在制藥工業中的普通含義。對于固體劑型(此類固體劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物組合物，其含有：擬交感神經胺的酸鹽；和至少一種聯合抑制劑，其中該聯合抑制劑以足夠干擾該擬交感神經胺的分離和干擾該擬交感神經胺向其它藥理活性化合物轉化的量存在，同時不明顯改變擬交感神經胺由該藥物組合物與未變性組合物比較的釋放。

【技術特征摘要】
US 1998-9-10 60/099,7121.一種抑制擬交感神經胺向其它藥物活性劑轉化或分離的藥物組合物，含有擬交感神經胺的酸鹽；和至少一種聯合抑制劑，所述聯合抑制劑是一種氨基聚合物或選自鐵、鈷、銅、鉻、錳、鎳和鋅的過渡金屬的鹽；其中每種該聯合抑制劑為單一組份，并以足夠干擾該擬交感神經胺的分離和干擾該擬交感神經胺向其它藥學活性化合物轉化的量存在，同時與未變性組合物比較，不明顯改變擬交感神經胺由該藥物組合物的釋放；所述組合物中不含有醋氨酚和撲爾敏。2.按照權利要求1的藥物組合物，進一步含有至少一種反應抑制劑，其中該反應抑制劑以足夠干擾該擬交感神經胺向其它藥學活性化合物轉化的量存在，并且與未變性組合物比較，不明顯改變擬交感神經胺由該藥物組合物的釋放，所述反應抑制劑選自不溶于水的多羥基化合物，非聚合水溶性多羥基化合物和溶劑可溶性酯類化合物。3.按照權利要求1的藥物組合物，進一步含有至少一種分離抑制劑，其中該分離抑制劑以足夠干擾該擬交感神經胺的分離的量存在，同時與未變性組合物比較，不明顯改變該擬交感神經胺由該藥物組合物的釋放，所述分離抑制劑選自水溶性纖維素化合物，多糖膠類化合物，聚氧化乙烯聚合物類，丙烯酸聚合物類化合物，淀粉類化合物，硅酸鎂鋁鹽類化合物，聚乙烯吡咯烷酮類和粘土類。4.按照權利要求2的藥物組合物，進一步含有至少一種分離抑制劑，其中該分離抑制劑以足夠干擾該擬交感神經胺的分離的量存在，同時與未變性組合物比較，不明顯改變擬交感神經由該藥物組合物的釋放，所述分離抑制劑選自水溶性纖維素化合物，多糖膠類化合物，聚氧化乙烯聚合物類，丙烯酸聚合物類化合物，淀粉類化合物，硅酸鎂鋁鹽類化合物，聚乙烯吡咯烷酮類和粘土類。5.按照權利要求1的藥物組合物，其中該擬交感神經胺選自鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿、鹽酸麻黃堿和鹽酸苯丙醇胺。6.按照權利要求5的藥物組合物，其中該擬交感神經胺是鹽酸偽麻黃堿。7.按照權利要求1的藥物組合物，其中所述其它藥學活性化合物選自脫氧麻黃堿、苯丙胺、去氧卡西酮和卡西酮。8.按照權利要求7的藥物組合物，其中所述其它藥學活性化合物是脫氧麻黃堿。9.按照權利要求1的藥物組合物，其中所述氨基聚合物是中和鹽形式。10.按照權利要求9的藥物組合物，其中所述氨基聚合物為1％至100％是中和鹽形式。11.按照權利要求9的藥物組合物，其中所述氨基聚合物為50％至100％是中和鹽形式。12.按照權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：WS貝斯，WM尼科爾斯，
申請(專利權)人：沃尼爾朗伯公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]