用于治療排尿紊亂的治療藥物制造技術

本發明專利技術涉及用于治療排尿困難和下泌尿道疾病的治療藥物，其中含有有機酸的［２－［４－（３－乙氧基－２－羥基丙氧基）苯基氨基甲酰基］－乙基］二甲基锍鹽作為活性組分。這些藥物能夠治療引起排尿困難的下泌尿道疾病，例如間質性膀胱炎和前列腺炎，這些疾病的病因仍未闡明且被認為是頑癥。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及用于治療可以引起排尿紊亂的下泌尿道系統疾病的治療性藥物，所述下泌尿道系統包括膀胱和前列腺。本專利技術還涉及用于治療上述疾病所伴發的排尿紊亂的治療性藥物。
技術介紹
排尿機能紊亂是一個概括與排尿有關的病理性疾病的術語，其中包括排尿困難、尿頻、排尿疼痛和尿失禁。排尿困難一般是指通暢排尿發生混亂的狀態。典型癥狀包括排泄的欲望和開始排尿之間的延遲；尿流變細，排泄時間延長；排尿后尿滴落；啟動排尿所需的腹壓的意識作用；和在排尿完畢后立刻有膀胱內有殘余尿的感覺。排尿困難的特有形式是尿潴留，它是指隨意排尿發生混亂且以尿潴留為特征的病癥。尿潴留的原因被大致分為(1)那些由神經病學因素導致的尿潴留，其中包括膀胱平滑肌共濟失調和逼肌-括約肌協同失調，和(2)那些由器官因素導致的尿潴留，例如前列腺相關性疾病、膀胱頸硬化和尿道狹窄。然而，迄今為止，致病原因仍不很清楚，并且現有理論認為神經病學變化和器官變化相互極其相關。所以，為了配制藥物，研究應不僅僅涉及局部解剖學，而且應涉及整個泌尿系統，其中包括膀胱、前列腺和外括約肌(參見《醫學雜志》(Medicine Journal)第33卷，S-1，193-197(1997))。尿頻癥是指其中排尿次數增加到異常高的水平的病理癥狀。正常個體每天的排尿頻率極其不同，所以難以明確地區分。但是，作為粗略的評估標準，日間排尿次數在10次以上并且夜間排尿次數超過2次的被認為是尿頻。尿頻癥有時伴隨有排尿疼痛。排尿疼痛是在排尿中尿道感覺疼痛。患者只是在排泄開始和結束階段才有此感覺。尿失禁是指無意識地讓尿流出的病理癥狀。尿失禁分為若干分類型溢流性尿失禁，其中雖然膀胱已充滿尿液，但正常的排尿受到抑制，并且當達到尿潴留的條件時最終導致尿溢流；沖動性尿失禁，其中患者一旦有排尿的意念就無法抑制排泄；壓迫性尿失禁，其中只有當腹壓力升高時才出現尿失禁；和真失禁，其中膀胱無法再保留尿，這可歸因于例如尿道括約肌機能障礙。尿失禁常常伴隨有尿頻。引起排尿機能紊亂的誘因包括(1)控制膀胱和尿道括約肌的神經失調，這歸因于例如脊柱損傷、腦脊髓腫瘤、腦脊髓血管疾病、脊髓炎、多發性硬化、帕金森病、腦脊膜突出、子宮癌根除手術和結腸癌根除手術；(2)由膀胱炎、前列腺炎、輸尿管下端結石、膀胱癌等所致膀胱壁內損害或膀胱肌肉層的炎癥或纖維變性對膀胱膜的刺激，(3)尿道括約肌的損傷；(4)前列腺肥大、前列腺癌、膀胱頸硬化或尿道狹窄在尿道中造成的阻塞型損害。排尿機能紊亂的治療首選集中在治療根本的機能紊亂/疾病。然而，當這種治療不能做到時，通常都嘗試進行癥狀治療。在上述病因性機能紊亂/疾病中，下泌尿道系統的疾病，例如膀胱壁損害或尿道阻塞性損害，如膀胱炎、前列腺炎、前列腺肥大、膀胱頸硬化、阻塞性損害，都是難以治愈的，所以迫切需要開發出有效的治療藥物。膀胱炎是指主要在膀胱膜和粘膜下層組織中出現的感染或非感染性炎癥。在一些情況中，膀胱炎侵入肌肉層。通常，膀胱炎按照臨床進程分為急性和慢性兩種形式。根據下泌尿道中是否存在阻塞性疾病，還可以將膀胱炎再分為單純性膀胱炎和復合性膀胱炎。一般地，單純性膀胱炎發作迅速并且對抗生素藥物反應良好。相反地，復合性膀胱炎發展較慢，常常不對抗生素藥物具有良好的反應，因此有時稱作頑固性膀胱炎。頑固性膀胱炎包括間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、細菌性頑固膀胱炎和嗜酸細胞性膀胱炎(參見《醫學雜志》31卷，3期，81-84(1995))。間質性膀胱炎是一種膀胱疾病，其中主訴癥狀(PC)包括因膀胱充滿引起的下腹部疼痛(膀胱痛)、尿頻、排尿急迫或排尿困難。這些可以同時伴隨有精神性癥狀的主訴，其中包括排尿不完全的感覺、不適、抑郁和焦慮，但不伴隨有感染或特殊的病理發現。在1987年，國家健康協會(USA)為間質性膀胱炎的診斷提供了指導準則，盡管認為還不完全。根據這些指導準則，該疾病的病因(迄今還未完全闡明)包括淋巴系統失調；慢性感染；神經系統失調；精神病；自身免疫疾病；脈管炎；尿中的毒素；受損的膀胱防御機制；和肥大細胞(《臨床泌尿學》52卷，9期，635-640頁，1998，8月)。在美國，目前有約500，000患者患有間質性膀胱炎，美國泌尿協會在其各個會議中都涉及了有關間質性膀胱炎的研究結果的特定議題。間質性膀胱炎在婦女中的流行性較高。這些女性患者在工作中有困難并且常常被解雇且易受到性騷擾。同樣地，在日本也有許多間質性膀胱炎的受害者。然而，大量未被診斷出的受害者隱藏在主訴尿頻的患者中，因為還未建立診斷該疾病的國際標準。間質性膀胱炎的現有療法包括水擴張(hydrodistention)療法；藥物療法，所用藥物例如是抗抑郁藥、抗組胺藥、甾族化合物藥物、二甲基亞砜(DMSO)和肝素。在水擴張療法中，用水壓擴張膀胱，并且在約50-60％的患者中觀察到疾病減輕。然而，當實施該療法后，在2-3周內該病可能會惡化或在4-12個月內復發。在這樣的情況中，必須重復該療法。抗抑郁藥提高了患者的疼痛閾并且引起睡眠。然而，此類藥物無法治療根本的尿頻。由于人們認為間質性膀胱炎的發展與肥大細胞有關，所以抗組胺藥業已被采用。但是，人們已經認識到單獨使用此類藥物難以控制該疾病，必須將此類藥物和其它治療劑聯合使用。在日本已被大量患者使用的甾族化合物藥物在歐洲和美國不是首選藥物。這是因為甾族化合物藥物的最適劑量和給藥時間還未完全確定并且其功效也不可預知。據說DMSO可以有效抑制炎癥。有報導稱，將DMSO注射到膀胱內可以在30-40％的病例中有效，并且觀察到在長達5-6年內可以緩解該疾病(《泌尿學雜志》(J.Urol.，98，671(1986))。然而，在該療法中出現一些抗性病例，并且在這些情況中必須考慮實施后繼治療。此外，動物實驗的結果表明，DMSO可能與白內障形成有關，盡管在人體中還未報道此結果。因此，必須謹慎使用DMSO。據報導，當在膀胱內注射療法中使用肝素時有約50％的病例中見效(《英國泌尿學雜志》(Br.J.Urol.，)73，504-507(1994))。然而，此方法不容易被患者接受，這是因為必需教會患者自己插入導管以提供向膀胱內注射肝素的途徑。另一種膀胱炎，出血性膀胱炎的主要特征是存在嚴重的血尿。它可以以許多不同的方式引起。主要致病因是1)病毒，例如腺病毒和流感病毒，2)微生物，包括細菌如大腸桿菌、變形桿菌和綠膿假單胞菌，3)放射暴露或給藥(環磷酰胺、孟德立胺、甲氧苯青霉素等)引起的物理和化學刺激。早先，有時將出血性膀胱炎認為是一種變應性反應。然而，要證明某些情況的出血性膀胱炎確實是變應性反應必然不是容易的，而且，歸因于變應性反應的病例的頻率仍不清楚。細菌性頑固型膀胱炎的典型實例是膀胱結核。膀胱結核表現出膀胱炎和膿尿的明確癥狀，并且常規的殺菌劑治療無效。嗜酸細胞性膀胱炎表現出的癥狀類似于急性細菌性膀胱炎和膿尿，尿液培養實驗呈陰性。殺菌劑對嗜酸細胞性膀胱炎無效。該疾病是由對具有抗變態反應性質的藥物的變應性反應引起的。此類藥物的典型例子包括曲尼司特，但其它抗變態反應藥物也可以引起膀胱炎。從病理學上發現，嗜酸細胞性膀胱炎的特征是無特性的顯性慢性炎癥。通過停用誘發該疾病的藥物很容易緩解嗜酸細胞性膀胱炎。但是，當該疾病難以緩解時，必須施用甾族化合物藥物，并且本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于引起排尿紊亂的下泌尿道系統疾病的治療藥物，其中包括［２－［４－（３－乙氧基－２－羥基丙氧基）苯基氨基甲酰基］乙基］二甲基锍的有機酸鹽作為活性組分。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：山內民男，上田朋宏，
申請(專利權)人：大鵬藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]