用于將鋅遞送到鼻粘膜的方法和組合物技術

本發明專利技術涉及用于將較少有效量活性物質通過鼻粘膜遞送到體內的粘性凝膠。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及用于將較少有效量物質遞送到體內血液的組合物和方法。更具體來說，本專利技術涉及用于將較少有效量物質遞送到鼻粘膜的方法和組合物。一方面，本專利技術涉及使鋅保持為用于遞送到鼻粘膜的離子狀態的組合物。另一方面，本專利技術涉及保持物質與鼻粘膜長時間直接接觸的組合物。感冒是一種出現頻率最高的人類疾病之一，占發病率的極多數并帶來嚴重經濟損失。鋅離子是已知的體外和體內有效的殺鼻病毒藥劑。在一項1991年報道的體內研究中，雙盲臨床試驗證實了口服葡萄糖酸鋅/甘油錠劑的有效性。在該項試驗中使用的錠劑含有由179毫克葡萄糖酸鋅三水合物提供的23毫克鋅，這179毫克葡萄糖酸鋅三水合物在口腔中提供濃度為13.1mM的鋅離子。在該項試驗期間，將錠劑以2小時間隔給藥使得感冒平均持續時間縮短了42％，并且如果在感冒癥狀開始2天內開始用錠劑進行治療的話，則感冒發生率以及嚴重程度都會顯著下降。另一項1992年報道的研究(Zarmebo J.E.，Godfrey J.C.，GodfreyN.，《藥物科學雜志》(J Pharm Sci)1992；81128-130)證實了上述1991年研究的結果。很快這些研究結果就廣為人知了，有許多公司開始將它們自己的鋅錠劑感冒藥的改進物推入市場。雖然鋅錠劑通常對治療感冒有益，但是該錠劑仍具有幾種缺點。首先，葡萄糖酸鋅錠劑中的大多數鋅是在口腔中釋放。然而，據信抗病毒活性的主要位點是鼻腔(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《醫學假說》(Medical Hypothesis)1996；46；295-302)。據推測，一些由錠劑在口腔中釋放的鋅離子到達鼻腔，其中鋅與病毒ICAM-1受體結合，并抑制鼻病毒與鼻粘膜細胞的結合以及抑制其感染鼻粘膜細胞。錠劑中的鋅離子或其它物質從口腔到達鼻腔所遇到的困難限制了該錠劑的有效性。此外，在充血個體中，從口腔到達鼻腔的通道可能完全被堵塞，從而使得錠劑無效。鋅錠劑的另一個缺點是產生嚴重的副作用。在一項實驗中，20％受試者抱怨有惡心感覺，8％受試者抱怨有不良味道反應(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《醫學假說》(MedicalHypothesis)1996；46；295-302)。對于惡心，據認為是由于腸道中的過量鋅阻礙了銅吸收，妨礙身體吸收足量的銅會導致多種不適病癥。過度使用鋅錠劑可導致銅缺失。我們已經專利技術了用于將鋅離子(帶負電荷的鋅離子)和其它活性物質遞送到鼻上皮粘膜、同時不具有通常由錠劑所帶來的缺點的新凝膠組合物和方法。本專利技術組合物保持鋅離子或其它活性物質與鼻粘膜直接接觸、優選有至少15分鐘的長時間接觸，并將鋅或其它活性物質遞送到鼻粘膜和鼻粘膜血液內。當本專利技術凝膠組合物是順勢治療組合物時，其包含75％-99.999％重量的至少一種載體和較少有效量活性物質。在本專利技術凝膠組合物中，較少有效量包括0.0000001％-5.0％重量的活性物質。當本專利技術凝膠組合物是藥物組合物時，其包含75％-99.999％重量的至少一種載體和較少有效量的活性物質。在本專利技術凝膠組合物中，較少有效量包括0.0000001％-10.0％重量的活性物質。本領域技術人員應當理解，低濃度的活性物質可以不認為是順勢治療，但仍對身體有益。在本說明書中，相信這種“非順勢治療”濃度的活性物質可用于制備藥物組合物。本專利技術凝膠組合物是順勢治療組合物、并且鋅是活性物質時，所述組合物包含0.185％-2.8％重量(約4mM-60mM)、優選0.9％-2.0％重量(約20mM-44mM)的葡萄糖酸鋅。在組合物中，每0.1％重量的葡萄糖酸鋅提供約0.014％重量濃度的鋅離子(即約2.2mM鋅離子)。本專利技術凝膠組合物中，需要至少4mM濃度的鋅離子，以確保在組合物和鼻粘膜界面，組合物能提供足夠高濃度的鋅離子。本專利技術組合物的粘度為2500-40000厘泊、優選為5000-20000厘泊。本專利技術組合物的粘度很重要，這是因為粘性有助于維持鼻腔內的組合物與鼻粘膜或粘膜上的粘液接觸。當粘度低于約2500厘泊時，組合物有可能在重力作用下流出鼻腔。當粘度超過約40000厘泊時，組合物的稠度會阻礙鋅離子通過組合物擴散到鼻粘膜內。在開發本專利技術組合物期間，曾經考慮但是放棄了鼻用噴霧劑，這是因為包含噴霧劑的液體粘度低使得該液體在重力作用下會流出鼻腔，阻礙了噴霧劑與鼻粘膜長時間接觸。鼻用噴霧劑的有效作用通常不到5分鐘就基本上消失了。同樣，也不相信將組合物涂敷在拭子或鼻塞上是有效的，這是因為由棉花或海綿材料等構成的拭子或鼻塞會保留組合物，并且置于拭子或鼻塞表面上并與鼻粘膜直接接觸的組合物消散后，阻礙了補給的組合物遞送與鼻粘膜接觸。如上所述，在進行本專利技術期間，我們放棄了鼻用噴霧劑。作為關于含鋅鼻用噴霧劑的現有技術，US568832涉及抗變態反應噴霧制劑，公開了并要求保護治療變態反應病癥的方法，其中是將噴霧溶液施加在患有變態反應性病癥的哺乳動物的眼睛或呼吸道上。該噴霧溶液包含無毒、抗變態反應有效量的鋅離子，其中鋅離子的濃度低于引起粘膜刺激的濃度。該噴霧溶液中的鋅離子大多數是未螯合鋅，并且在溶液中呈游離離子形式，其中該溶液中鋅離子的含量為約0.002％-0.12％(w/v)。用該噴霧溶液治療的變態反應性病癥可包括枯草熱和哮喘。該噴霧溶液可選自主要水溶液和主要鹽水溶液；鋅離子含量可以為約0.04％(w/v)；以含有鋅的無機酸鹽作為溶質；可含有選自硫酸鋅和氯化鋅的溶質；可配制成約0.05-0.5ml或0.2ml的等分量；和/或可含有至少一種其它可藥用組分。所述其它可藥用組分可選自抗組胺藥、香料和活性組分；或可包含抗壞血酸鹽。US5688532還公開了并要求保護將鋅化合物對患有變態反應病癥的哺乳動物給藥來治療變態反應病癥的改進方法。改進基本上包括，將包含無毒、抗變態反應有效量的鋅離子的溶液噴到患有變態反應病癥的哺乳動物的眼睛或呼吸道中。該溶液包含低于引起粘膜刺激的濃度的鋅離子。該噴霧溶液中的鋅離子大多數是未螯合鋅，并且在溶液中呈游離離子形式。該溶液中鋅離子的含量為約0.002％-0.12％(w/v)。US5622724公開了并要求保護治療感冒癥狀的方法，包括將包含無毒、治療癥狀有效量的、基本上未螯合的鋅離子化合物溶液的噴霧溶液給藥。該溶液含有濃度為約0.004％-約0.12％(w/v)的基本上未螯合的鋅離子。將該溶液噴到需要治療的患者的鼻孔和呼吸道內。該溶液可選自水溶液和鹽水；還可包含有效量的調味劑和/或香味增強劑；鋅離子含量可以為約0.04％(w/v)；或可主要由基本上未螯合的鋅離子化合物和至少一種可藥用載體組成。基本上未螯合的鋅離子化合物可包括鋅的無機酸鹽；可包括選自硫酸鋅和氯化鋅的鹽；或可包括硫酸鋅。以大于0.2％、尤其是大于0.4％的濃度使用氯化鋅不是優選的，這是因為，正如本領域內眾所周知的，氯化鋅具有腐蝕性。本專利技術所用載體可包括0.05％-5.0％重量的甘油。甘油是重要并且優選的，因為它能使鋅保持離子狀態直至鋅與鼻粘膜和/或鼻粘膜上的粘液接觸。在本專利技術的開發期間所遇到的一個問題是，確定能將鋅維持在離子狀態的載體。使本文檔來自技高網...

【技術保護點】
將較少有效量活性物質遞送到血液內的方法，其中包括下述步驟： （ａ）提供含有下述組分的粘性遞送組合物： （ｉ）７５％－９９．９９９％重量的至少一種載體，和 （ｉｉ）較少有效量的活性物質， 所述組合物的粘度為２５００－４００００厘泊； （ｂ）將所述遞送組合物涂抹到鼻腔內，所述鼻腔包括粘液、纖毛和鼻粘膜，所述遞送組合物涂抹方式要使第一部分組合物至少與鼻粘膜直接接觸，第二部分組合物至少與鼻腔內的粘液直接接觸，至少第三部分組合物至少與鼻腔內的纖毛直接接觸； （ｃ）使所述第一部分遞送組合物與鼻粘膜接觸持續至少１０分鐘。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：查爾斯亨斯利，羅伯特斯蒂文戴維森，GS科霍，
申請(專利權)人：齊卡姆有限責任公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]