使用延遲和/或持續釋放的維生素D制劑治療前列腺疾病的方法技術

本發明專利技術涉及治療前列腺疾病的方法，所述疾病例如是前列腺癌和增生，所述方法是給藥持續釋放劑型或延遲持續釋放劑型的１α－羥基前維生素Ｄ或活化維生素Ｄ或它們的組合。持續釋放劑型和延遲持續釋放劑型都可增加活性維生素Ｄ的血濃，但無顯著的與其它口服給藥維生素Ｄ有關的高鈣血癥的危險，并對患病的前列腺組織產生有益的作用。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
交叉參考相關申請本申請是于1995年6月7日申請之第08/485,354號專利申請的部分繼續申請，后者是1994年2月22日申請的第08/196,116號專利申請的分案申請，現為第5,529,991號專利。上述專利是于1994年1月6日申請的PCT/US93/059612的371(a)，而所述PCT申請是于1992年6月22日申請的第07/901,886號專利申請的部分繼續申請，現已放棄。所有上述文獻在此并入作為參考。有關聯邦資助之研究或開發的聲明不適用專利技術背景本專利技術涉及治療過度增殖性前列腺疾病的方法，具體而言是涉及傳送活性維生素D化合物的延遲和/或持續釋放口服藥物的應用，更具體而言是涉及延遲和/或持續釋放活化維生素D或口服1α-羥基前維生素D，以抑制這些疾病中過度增殖細胞的活性并促進細胞的分化。前列腺僅存在于雄性哺乳動物中，而且會產生某些增殖性疾病。前列腺之基底和基質細胞的增殖作用導致良性的前列腺增生，這是一種常見的前列腺疾病。另一種常見的前列腺疾病是前列腺癌，特別是前列腺的腺癌。前列腺增生和前列腺癌在老年男性中都有高的發病率。在55歲以上的男性中，每4人中約有1人患有某些形式的前列腺疾病。在美國男性中，前列腺癌目前是在肺癌之后的第二癌癥致死原因。前列腺癌的死亡率隨年齡呈對數增長，而美國黑人的死亡率比白人的死亡率高二倍。在國際范圍中，美國黑人和北歐人的死亡率是最高的，而在日本是最低的。據預測，在2000年之前，前列腺疾病的年發病率將增加90％，而年死亡率則增加37％。雖然前列腺癌在老年人中是相對無痛苦的腫瘤，但該疾病患者的壽命總地降低約10年。前列腺的腺癌是最常見的致命性病理前列腺癌，而且最經常涉及前列腺之周圍區域中上皮細胞的惡性轉化。前列腺癌治療的改善現已集中在早期檢測上。近年來，檢測某些前列腺分泌之蛋白或肽的篩選實驗已增加了診斷無癥狀患者中患有該疾病的能力，所述前列腺分泌的蛋白或肽例如是標記物(如前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺酸磷酸酯酶(PAP)、前列腺抑制素(PIP))。在低于65歲的男性患者中治療前列腺癌的方法主要是對該組織進行外科手術如前列腺切除術和/或放射性療法，但是，這些攻擊性方法對總存活率的影響仍有爭論。對65歲以上患者進行治療的方法長久以來是采用保守療法，并基于消除或控制睪酮的產生。該結果通常是通過外科手術切除睪丸、給藥垂體促性腺激素抑制劑如雌激素或黃體化激素釋放激素(LHRH)類似物或者組合使用這些治療方法來實現的。雌激素如己烯雌酚是從垂體腺中釋放黃體化激素(LH)的強效抑制劑，該黃體化激素是調節睪酮產生的促性腺激素，因而，給藥雌激素能夠使睪酮血漿濃度下降至睪丸切除的水平。給藥3mg/天劑量的己烯雌酚，通常能夠實現最大的睪酮血漿濃度抑制作用。其他雌激素如經結合的雌激素在降低睪酮血漿濃度上與己烯雌酚幾乎是同樣有效的。但是，己烯雌酚具有較差的心血管分布特性，而且心血管疾病的死亡在使用大劑量己烯雌酚治療的患者中并不是不常見的。因此，雖然最大至3mg/天劑量的己烯雌酚通常是安全的，但該治療方法并不適合于已有心血管疾病的男性患者。前列腺癌經常轉移至骨盆和腰椎，導致骨丟失以及相關的疼痛。激素調節通常對轉移前列腺癌產生明顯的緩解作用，改善骨疼痛以及其他與疾病有關的癥狀。因此，雄激素消除或控制在晚期轉移前列腺癌的治療中也是一種主要的輔助療法。盡管激素治療會首先使癥狀緩解，但大多數患有局部不可切除或轉移性疾病的患者的病情還會繼續發展，而且對進一步的激素療法不產生反應。在該大部分的患者中，其他形式的治療也是無效的。放射療法通常能夠緩解骨疼痛的癥狀，但不能治愈。疾病還會隨時間而發展，并產生致命的結果。如以上所述，前列腺增生是另一種常見的前列腺增殖性疾病。該疾病在45歲以上的男性中發生，而且隨年齡增加。前列腺增生在尿道周圍區域開始，并進而開始局部增殖和發展壓迫剩余的正常腺體。增生可壓迫和阻礙尿道。治療方法包括手術、以及給藥垂體促性腺激素抑制劑和/或5α-還原酶抑制劑。在生理和生化學的另一個領域中，在過去二十年中對維生素D進行的廣泛研究已確定除其在骨和礦物代謝中的傳統作用外的重要生理作用。在不參與鈣體內平衡的不同器官的細胞中發現了1α，25-二羥基維生素D3的特異性核受體。例如，Miller等人(52 Cancer Res.(1992)515-520)已證實了在人前列腺癌細胞系--LNCaP中的1α，25-二羥基維生素D3的生理活性的、特異性的受體。已有報道稱，某些維生素D化合物和類似物是惡性細胞增殖作用的強效抑制劑和細胞分化作用的誘導劑/刺激劑。已表明1α，25-二羥基維生素D3可調節許多惡性細胞的生長并促進它們的分化。例如，頒與Suda等人的第4,391,802號美國專利公開了1α-羥基維生素D化合物，特別是1α，25-二羥基維生素D3和1α-羥基維生素D3，由于誘導惡性細胞(具體為白血病細胞)分化為非惡性的巨噬細胞(單核細胞)而具有強效的抗白血病活性，而且可用于治療白血病。已有人報道了1α，25-二羥基維生素D3和其它維生素D3類似物對前列腺癌細胞系的抗增殖作用和分化作用。近來，有人報道了維生素D受體基因多型性和前列腺癌危險之間的關聯，提示維生素D受體可能在研究前列腺癌并有可能對其進行治療中具有作用。這些以前的研究絕大多數集中于維生素D3化合物。即使此等化合物的確能夠有效地促進分化培養基中的惡性細胞，但是由于它們作為影響鈣代謝的藥劑的高效用，其在分化治療中作為抗癌劑的實際應用受到了嚴重的限制。在體內有效作為抗白血病劑所需要的劑量時，由于其固有的鈣血癥活性，這些相同的化合物可明顯誘導血鈣濃度的增高并至危險的水平。也就是說，高血鈣癥的危險阻礙或者嚴重地限制了臨床使用1α，25-二羥基維生素D3和其它維生素D3類似物作為抗癌劑。這表明仍需要有更大的特異性活性和選擇性的維生素D藥物，即、具有抗增殖作用和分化作用但高鈣血癥活性低的維生素D化合物和/或制劑。具體而言，所需要的維生素D藥物能夠口服給藥，以達到抗增殖作用和分化作用所必須的活性維生素D血濃，但沒有高鈣血癥的危險。此等維生素D藥物的需要在治療前列腺增生和腫瘤性前列腺疾病中是最為迫切的。專利技術簡述本專利技術提供治療前列腺疾病的方法，所述前列腺疾病例如是那些以過度增殖細胞生長和/或異常細胞分化為特征者，如前列腺癌和前列腺增生。所述方法包括向患有所述疾病的患者給藥延遲和/或持續釋放的維生素D制劑，抑制異常的細胞生長并促進細胞分化。所述延遲和/或持續釋放的維生素D制劑包括在延遲和/或持續釋放劑型中的1α-羥基前維生素D化合物和/或活性維生素D化合物。本專利技術的前述和其他優點是通過其一個方面實現的，在該方面中提供抑制人前列腺癌或增生細胞之過度增殖活性的方法，其包括用有效量的維生素D制劑治療所述細胞，所述維生素D制劑為延遲和/或持續釋放的維生素D劑型。治療步驟包括抑制此等前列腺細胞的增殖作用，誘導并增強該前列腺細胞的分化，而優選的給藥途徑為口服給藥。持續釋放維生素D制劑包括在持續釋放基質中的1α-羥基前維生素D和/或活性維生素D。該延遲持續釋放制劑進一步包括活性成分的腸溶包衣。用于本專利技術之持續釋放或延遲持續釋放制劑中的優選1α-羥基前維生素D化合物是1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
抑制人前列腺癌或增生的過度增殖細胞活性的方法，其包括：向患有所述疾病并具有胃或小腸的患者給藥有效量的口服藥物，所述藥物包括維生素Ｄ化合物，所述維生素Ｄ化合物是包含在基質中的１α－羥基前維生素Ｄ或活性維生素Ｄ，所述基質具有可釋放地結合并在持續的時間內控釋所述活性維生素Ｄ的裝置。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：查爾斯W畢曉普，喬伊斯C克努森，查爾斯R瓦利埃，
申請(專利權)人：骨療國際公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]