用于預防或治療因ＩＬ－６產生所致疾病的藥物組合物，該組合物中含有白介素－６受體抗體（ＩＬ－６Ｒ抗體）。ＩＬ－６Ｒ抗體可采用除人類以外其它動物的抗體如小鼠，大鼠等抗體，也可采用介于這些抗體和人類抗體之間的嵌合抗體，還可采用重建的人類抗體等。藥物組合物可用來預防或治療因白介素－６產生所致的疾病，例如漿細胞增多癥，抗ＩｇＧｌ血癥，貧血及腎炎等。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于預防或治療因白介素-6(IL-6)產生所致疾病的藥物組合物，該組合物包括對抗白介素-6受體(IL-6R)的抗體(抗-IL-6R抗體)。
技術介紹
IL-6為一種多功能細胞因子，目前認為在免疫，血液及急性期反應的各個階段都有該因子參與(Taga，T.et al.，Critical Reviews inImmunol.11265-280,1992)，該因子在許多疾病的發病中也起著重要的作用，例如伴隨漿細胞增多的疾病如類風濕(Hirano，T.et al.，Eur.J.Immunology 181797-1801，1988；Houssiau，F.A.et al.，Arth Rheum.31784-788，1988)，Castleman氏病(Yoshizaki，K.et al.，Blood 741360-1367，1989；Brant，S.J.et al.，J.Clin.Invest.86592-599，1990)，腎小球膜細胞增殖性腎炎(Ohta，K.et al.，Clin.Nephrol.(Germany)38185-189，1992；Fukatsu，A.et al.，Lab.Invest，6561-66，1991；Horri，Y.et al.，J.Immunol. 1433949-3955，1989)，伴隨腫瘤生長的惡病質(Strassmann，G.et al.，J.Clin.Invest.891681-1684，1992)等，另外還可做為生長因子引起多發性骨髓瘤。在H-2LdhIL-6轉基因小鼠(IL-6Tgm)中，由于其通過基因工程的方法使人類IL-6(hIL-6)表達過多，已經觀察到IgG漿細胞增多，腎小球膜細胞增殖性腎炎，貧血，血小板減少，出現自身抗體等現象或疾病(Miyai，T，et al.，a presentation at the 21st Meeting ofJapan Immunology Society“Hematological changes in H-2LdhIL-6transgenic mice with age，”1991)，上述這些表明IL-6與多種疾病的發生有關。然而現在還不知道抗白介素-6受體的抗體對白介素產生而引起的疾病是否有效。本專利技術披露依照本專利技術，本專利技術提供了用來預防或治療由IL-6所致疾病的藥物組合物。為了解決上述的問題，本專利技術提供一種用來預防或治療由IL-6產生所致疾病的藥物組合物，該組合物含有抗白介素-6受體抗體。附圖的簡要說明附圖說明圖1所示為每組動物體重增加的變化。圖2所示為每組尿蛋白陽性率的變化。除組1和組3，其它組尿蛋白陽性率為零。圖3所示為每組血紅蛋白濃度的變化。圖4所示為每組血紅細胞數的變化。圖5所示為每組血小板的變化。圖6所示為每組白細胞的變化。圖7所示為每組血清中IgG1濃度的變化。圖8所示為組1到組5人IL-6濃度的變化。圖9為在組1和組2通過熒光抗體技術使用對照抗體IgG和Gr-1抗體對細胞進行分類的結果。圖10為在組6和組7通過熒光抗體技術使用對照抗體IgG和Gr-1抗體對細胞進行分類的結果。圖11為每組動物在實驗結束時脾臟的重量。圖12為每組動物體重的變化。圖13為在實驗的第11天，小鼠血中甘油三酯的濃度。圖14為在實驗的第15天，小鼠的血糖濃度。圖15為在實驗的第11天，小鼠血中鈣離子的濃度。圖16所示為腫瘤對照組小鼠的生存率。圖17為實驗開始后的第10天和12天小鼠的體重。圖18為實驗開始后的第10天和第12天，小鼠血中的鈣離子濃度。詳細的說明白介素-6產生所致疾病包括有漿細胞增多性疾病如類風濕病及Castleman氏病；高免疫球蛋白血；貧血；腎炎如小球系膜增殖性腎炎；惡病質等。用于本專利技術中的白介素-6受體抗體，只要能阻止IL-6的信號傳導并抑制IL-6的生物活性就可以是任何一種來源或類型的抗體(單克隆，多克隆)。但最好是由哺乳類動物產生的單克隆抗體。抗體通過抑制IL-6與IL-6R的結合，阻斷IL-6的信號傳導并抑制其生物活性。產生單克隆細胞的動物種類可為哺乳類動物的任何一種，可以是人類抗體或者是除人以外的一種動物的抗體。從容易制備這個角度考慮，除人以外的單克隆抗體，還是以兔或鼠類產生的單克隆抗體較好。鼠類產生的單克隆抗體較好，包括小鼠，大鼠，豚鼠等，但不局限于此。這樣的白介素-6受體抗體包括例如MR16-1抗體(Tamura，T.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9011924-11928)，PM-1抗體(Hirata，Y.et al.，J.Immunol.1432900-2906，1989)等。單克隆抗體的制備基本上可通過下述的本領域已知方法來進行。采用常規的方法免疫動物，即使用IL-6R做為免疫抗原，然后通過常規的細胞融合方法將所得的免疫細胞與已知的母細胞融合，通過常規的篩選方法篩選產生抗體的細胞。更具體地講，單克隆抗體是通過下述的方法來制備的。如免疫抗原可通過歐洲專利申請EP325474中所述的采用人IL-6R基因序列來得到。先將人IL-6R基因序列插入一個已知的表達載體內，以轉化適合的宿主細胞，之后純化宿主細胞或培養液上清產生的所要的IL-6R蛋白質，用該純化的IL-6R蛋白質做為免疫抗原。另外，也可采用與上述人IL-6R基因序列相同的方法，使用日本未審查專利公開3(1991)-155795中所述的小鼠IL-6R基因序列來得到上述的來源于小鼠的免疫抗原。做為IL-6R，除了細胞膜上表達的外，還可有從細胞膜解吸的IL-6R(sIL-6R)也可做為抗原。sIL-6R主要是由與細胞膜結合的IL-6R的細胞外部分組成，其與和細胞膜結合的IL-6R不同之處sIL-6R缺乏貫穿膜的區或者貫穿膜的區及細胞內區都缺乏。免疫抗原免疫的哺乳類動物種類沒有特別限制，但是如考慮到其與用做細胞融合的母細胞的相容性，優選使用小鼠，大鼠，豚鼠及兔等哺乳類動物。可根據本領域技術人員已知的方法用免疫抗原免疫動物。例如，常用的方法是經腹腔或皮下給哺乳類動物注射免疫抗原。更具體地講，將免疫抗原用PBS(磷酸緩沖鹽溶液)，生理鹽水稀釋或混懸至一定的體積，然后如需要再與適量的佐劑如弗氏完全估劑混合并乳化，此后優選每4-21天給哺乳類動物注射該乳劑幾次。此外，在用免疫抗原免疫動物時可使用適當的載體。在如上所述免疫動物且測定血清中抗體濃度已達到所希望的濃度后，從哺乳類動物取出免疫細胞并進行融合。具體提到的取出的免疫細胞以脾細胞較好。本專利技術中，用于與免疫細胞融合的配對母細胞優選骨髓瘤細胞，其包括許多種已知的細胞系，如P3(p3x63Ag8.653)(J.Immunol 1231548，1978)，p3-U1(Current Topicsi Micro-biology and Immunology811-7，1978)，NS-1(Eur.J.Immunol.6511-519，1976)，MPC-11(Cell 8405-415，1976)，SP2/0(Nature 276269-270，1978)，FO(J.Immunol.Meth.351-21，1980)，S194(J.Exp.Med，14831本文檔來自技高網...
【技術保護點】
用于預防或治療由ＩＬ－６產生所致疾病的藥物組合物，其含有白介素－６受體的抗體。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：岸本忠三，勝目朝夫，齊藤浩之，
申請(專利權)人：岸本忠三，中外制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]
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