含非麻醉止痛藥和止痛增效劑的解痛組合物制造技術

在給予一種止痛增效劑之前、同時或之后給予ＮＳＡＩＤ或醋氨酚使諸如ＮＳＡＩＤ或醋氨酚的非麻醉性止痛藥的止痛效力顯著提高，這種增效劑是無毒性ＮＭＤＡ受體阻斷劑和／或阻斷ＮＭＤＡ受體活化后的至少一種主要細胞內效應的無毒物質。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種解痛方法和組合物。更具體地講，本專利技術涉及一種通過給予需要解痛的哺乳動物非麻醉止痛藥(例如所謂的煤焦油止痛藥如醋氨酚或非甾類抗炎藥(NSAID)如阿斯匹林或布洛芬)和作為止痛增效劑的N-甲基-D-天冬氨酸受體的無毒拮抗劑(例如嗎啡烷(morphinan)如右美沙芬或右啡烷)或阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細胞內效應的無毒物質(例如神經節苷脂如神經節苷脂GM1或神經節苷脂GT1b)來緩解疼痛(例如關節炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、與咽喉痛有關的疼痛等)的方法。諸如非甾類抗炎藥的非麻醉止痛藥是一大類藥，包括阿斯匹林、布洛芬、氟比洛芬等，人們熟知它們的止痛和抗炎特性。但所有非甾類坑炎藥都有引起胃腸付作用的傾向，這可以較輕微(消化不良和燒心)也可以很嚴重(胃或十二脂腸潰瘍)。醋氨酚是普通的家用止痛藥，但已知這種藥物急性過量可造成致命的肝損害。當長期服用時，這些付作用的危險和其嚴重性可大大增加。對于需要長期止痛的關節炎疼痛尤其如此。假如諸如NSAID或醋氨酚的止痛活性顯著提高，這些藥物的劑量水平可下降，從而提高其安全性而不損失其止痛作用。右美沙芬是可待因類似物左嗎南的d-異構體。與l-異構體不同，認為右美沙芬沒有止痛或成癮性(Goodman和Gilman，“治療學的藥理基礎”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，518頁)。右美沙芬的鎮咳活性導致其在許多用于緩解感胃、流感和/或咳嗽癥狀的非處方口服治療組合物(片劑、糖漿)中的應用。這些治療劑中許多(如是不是大部分的話)還含有諸如NSAID的非麻醉止痛藥。例如美國專利5,164,398中公開了含有(S)-布洛芬(S)-賴氨酸鹽作為止痛成分和右美沙芬氫溴酸鹽作為鎮咳成分的治療組合物的各種口服劑型，和該組合物在治療患感冒、流感和/或咳嗽癥狀的患者之疼痛和/或炎癥中的應用。美國專利4,446,140描述了一種通過單獨或與常規止痛藥如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生或常規麻醉劑如苯坐卡因或布他卡因一起服用右美沙芬來治療口腔疼痛的方法，即治療口腔、牙、牙齦和嘴唇、舌和口的其他粘膜表面由于諸如牙疼、托牙刺激、潰瘍痛、與牙齦炎有關的刺激、正牙操作和矯正器、口腔手術等原因引起的疼痛或不適。歐洲專利申請0081823描述了通過單獨或與一種或多種其他藥物(如止痛藥如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生)一起服用右美水芬暫時緩解痛經之疼痛和不適的方法。迄今為止，還沒有認識到在給予止痛增效量的右美沙芬之前、同時或之后給予NSAID或醋氨酚可以明顯提高NSAID或醋氨酚的止痛作用。例如美國專利5,164,398和4,446,140及歐洲專利申請0081823公開的右美沙芬的劑量水平都不能提高本文所述任何止痛藥的止痛作用。但這些出版物中公開的一些右美沙芬劑量水平將如本文所公開的那樣造成NSADI或醋氨酚的活性提高，這種結果完全是偶然的和無意的。本專利技術提供了一種解痛方法，該方法包括給予表現疼痛的哺乳動物(a)止痛誘發量的非麻醉止痛藥如NSAID或醋氨酚和(b)止痛增效量的至少一種選自N-甲基-D-天冬氨酸受體無毒拮抗劑和阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體活化的主要細胞內效應的無毒物質的止痛增效劑，在給予(b)之前，同時或之后給予(a)。因此本專利技術的方法和治療組合物可應用于治療所有類型的疼痛，而不只是現有技術中的與感冒、流感、咳嗽、口腔疼痛和/或痛經有關的疼痛。例如，對于需要緩解疼痛但不顯示上述任何病癥的哺乳動物，當在給予止痛增效劑之前、同時或之后給予非麻醉止痛藥時，與非麻醉止痛藥相當的劑量可達到更高的止痛水平或對相當的止痛水平使用較低劑量的非麻醉止痛藥。而且，本專利技術的解痛方法和治療組合物在其實際應用中對現有技術中沒提及的許多疼痛病狀提供高效的止痛作用。例如，對伴有炎癥活動位點的疼痛病狀如關節炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、與咽喉痛有關的疼痛等，在定給非麻醉止痛藥劑量下，本專利技術比單用這種止痛藥提供顯著提高的疼痛緩解?！癗-甲基-D-天冬氨酸受體”(NMDA受體)這一術語應理解為包括與NMDA受體有關的所有結合位點亞類，如甘氨酸結合位點，苯基cyclidine(PCP)結合位點等以及NMDA通道。因此本專利技術設計使用阻斷NMDA受體結合位點的無毒物質如右啡烷，或阻斷NMDA通道的無毒物質如鎂源，例如硫酸鎂。本文所用術語“無毒”應以相對意義來理解，意指已被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于人體、或按照已有條例標準和實踐易于被FDA批準用于人體的任何物質。“無毒”這一術語在本文中還用于區別可用于實施本專利技術的NMDA受體拮抗劑或阻斷劑和其毒性顯然排除了其治療應用的NMDA受體拮抗劑如MK801(化合物5-甲基-10，11-二氫-SH-二苯并環庚烯-5，10-亞胺)，CPP(化合物3-〔2-羥基哌嗪-4-基〕丙基-1-磷酸)和PCP(化合物1-(1-苯基環己基)哌啶)。術語“解痛”應理解為包括“防痛”和“抑痛”，因為本專利技術不僅可用于緩解已存在的疼痛，還能防止或抑制可能由眼前的致痛行為引起的疼痛。附圖的簡要說明附圖中附圖說明圖1是比較經皮注射每種試驗物質前后在誘發關節炎的實驗室動物中觀察到的機械痛覺過敏差別分數(關節炎疼痛的一種指標)的棒圖；圖2是比較注射每種試驗物質前后在動物中觀察的自發疼痛相關行為等級(受累爪抬起時間，關節炎疼痛的另一指標)的棒圖；圖3是比較注射每種試驗物質前后在動物中觀察到的關節僵直分數平均值(關節炎疼痛的又一指標)的棒圖；圖4是比較口服每種試驗物質前后動物機械痛覺過敏差別分數的棒圖；圖5是比較口服每種試驗物質前后動物的自發疼痛相關行為等級的棒圖；圖6是比較口服每種試驗物質前后動物的關節僵直分數平均值的棒圖7是比較口服每種其他試驗物質前后在誘發關節炎的實驗室動物中觀察到的機械痛覺過敏差別分數的棒圖；圖8是比較口服每種其他試驗物質前后動物的自發疼痛相關行為等級的棒圖；圖9是比較口服每種其他試驗物質前后動物的關節僵直分數平均值的棒圖。本專利技術中可使用任何非麻醉止痛藥。如前文所提到的，NSAID構成可用于本專利技術的有用的非麻醉止痛藥的一類。對于NSAID的廣泛列舉見Goodman和Gilman的“治療學的藥理基礎”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，638-670頁，“ Remington藥物科學”，第17版，默克出版公司(1985)，1116-1122頁和美國專利4,777,174。可用于本專利技術的具體NSAID包括阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸，它們的混合物和藥學上可接受的鹽。煤焦油止痛藥，尤其醋氨酚，構成可用于本專利技術的非麻醉止痛藥的另一類。在能阻斷NMDA受體的無毒物質中，可用作NSAID或醋氨酚的止痛增效劑的有右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)和其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、其混合物和其藥學上可接受的鹽。能阻斷NMDA受體的其他有用的無毒物質包括美金剛、吡咯并喹啉醌和順式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸。在NMDA受體拮抗本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種解痛方法，該方法包括給予表現疼痛的哺乳動物（ａ）止痛誘發量的非麻醉止痛藥和（ｂ）止痛增效量的至少一種選自Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體無毒拮抗劑和阻斷Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體活化的主要細胞內效應的無毒物質的止痛增效劑，在給予（ｂ）之前、同時或之后給予（ａ）。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：DJ邁耶，DD普賴斯，J毛，JW萊爾，
申請(專利權)人：弗吉尼亞州立大學，
類型：發明
國別省市：US[美國]