用于治療慢性動脈梗塞的藥物組合物制造技術

＊＊＊ （Ⅰ） 提供了一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物，該組合物為含有具有如下分子式（１）的異碳環素的乳劑（見式（Ⅰ）），其中Ｒ↑［１］是氫原子或烷基并且Ｒ↑［２］是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或炔基、或取代或未取代的環烷基，其量為０．２到１０００μｇ異碳環素／毫升組合物，０．０５到０．５ｇ植物油／毫升組合物，０．０１到０．５ｇ磷脂／克植物油，和水。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物及其治療方法。更具體地講，本專利技術涉及一種用于治療外周循環疾病的、含有異碳環素(isocarbacyclin)作為有效成分的藥物組合物及其治療方法。體內的前列環素是一種主要在動脈內壁產生的局部激素，由于它具有強的生物活性，例如抑制血小板凝聚和舒張血管的活性，因而是一種調節機體功能的重要因子。它已經被試用作藥物。(P.J.Lewis & J.O.Grady，“前列環素的臨床藥理學”，Raven出版，N.Y.，1981)。然而，天然的前列環素分子中具有極易水解的烯醇醚鍵，易于在中性和酸性條件下滅活，因此，由于它的化學不穩定性而不能將其稱之為適于藥物的優選化合物。國內外已經對與天然前列環素具有相似生物活性的、化學穩定的合成前列環素衍生物進行了研究(參見R.C.Nickolson等，Medicinal Research Reviews，vol.5，1頁，1985)。在這些化合物中，通過將前列環素的6，9位的氧原子用次甲基(-CH＝)取代并將5，6位的雙鍵轉變為單鍵所得到的異碳環素是一個在化學上極其穩定并且具有與天然前列環素相當的生物活性的衍生物。目前正在進行關于藥物應用研究。但是，由于它強的抑制血小板凝聚和擴張周圍血管的作用，關于前列環素的臨床應用的實驗一直是將其試用于慢性動脈閉塞和其它血栓形成性疾病。已經報道了貝雷普羅(商品名)(“The Japanese Journal of Clinicaland Experimental Medcine”vol.67，574頁，1990)、伊洛前列素(商品名)(The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medcine”vol.68，1836頁，1991)和其它的例子。然而，這些藥物的活性成分(前列環素衍生物)在結構上不同于本專利技術的活性成分(異碳環素)。劑型也相差很多。在另一方面，作為前列腺素衍生物的穩定了的脂質制劑，近年來出現了一種用于它的擴張血管的作用、抑制血小板凝聚的作用以及降低血壓的作用等目的的、含有PGE1和PGA1的脂質乳劑。(參見日本未審查的專利公開58-222014，日本未審查的專利公開59-141518，和Ann.Rheum.Diseases，41 263(1982)；J.Pharm.Pharmcol.，35，398(1983))。該制備脂質制劑的技術還被應用于抗癌藥物并提高了抗癌藥物向靶器官的選擇性的轉運(參見日本未審查的專利公開59-122423)。然而，由于前列環素的化學性質不穩定而難于制備脂質乳劑。因此進行了制備異碳環素的脂質乳劑的嘗試并發展了一種更為有效和穩定的、具有持續作用和靶向作用的制劑(參見日本未審查的專利公開61-289034)。其它已知的例子是使用脂質乳劑形式的LipoPEG1治療慢性動脈閉塞的用途(“The Japanese Journal of Clinical and ExperimentalMedicine”，vol.63，2423頁，1986，“Cardioangiology”，vol.20，331頁，1986)。本專利技術的目的是提供一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物。本專利技術的另一個目的是提供一種對治療慢性動脈閉塞特別有效的藥物組合物。本專利技術的又一個目的是提供一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物、該組合物含有具有特殊結構并且更安全的異碳環素衍生物，為脂質乳劑的形式。本專利技術的其它目的及優點將通過以下解釋變得清楚。根據本專利技術，本專利技術的上述目的和優點首先通過一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物來實現，組合物包括含有異碳環素的乳劑，異碳環素具有如下的分子式(1) 其中R1是氫原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10環烷基，其量為0.2到1000μg/毫升組合物，0.05到0.5g植物油/毫升組合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。附圖說明圖1是使用本專利技術的脂質乳劑治療慢性動脈閉塞患者時潰瘍大小變化的圖面說明；圖2是使用本專利技術的脂質乳劑治療患有月桂酸介導的外周動脈閉塞的大鼠時的效果的圖面說明；圖3是使用LipoPGE1治療患有月桂酸介導的外周動脈閉塞的大鼠時的效果的圖面說明；圖4是本專利技術的脂質乳劑與LipoPGE1在治療患有月桂酸介導的外周動脈閉塞的大鼠時的效果比較；圖5是通過大鼠尾部壞疸模型評價本專利技術的脂質乳劑治療外周循環疾病的效果的圖面說明；圖6是通過大鼠尾部壞疸模型對Lipo PGE1治療外周循環疾病的效果的評價結果。本專利技術中使用的異碳環素為以上分子式(1)所述。在以上的分子式(1)中，R1是氫原子或C1到C10烷基。C1到C10烷基可以是直鏈的或支鏈的。可能提到的烷基是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其中C1到C6烷基，特別是C1到C4烷基為優選。同樣，其中的R1是氫原子或甲基為優選而甲基特別優選。在分子式(1)中，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10環烷基。可以用C1到C13烷基、C2到C13烯基或炔基中的任何基團取代R2，但-R2優選是-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。在此，R21和R22是取代或未取代的C1到C10烷基或取代或未取代的C2到C10烯基或炔基。可能提到的R21和R22的未取代的C1到C10烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁-4-基、3-甲基丁-4-基、4-甲基丁-4-基、正己基、2-甲基戊-5-基、3-甲基戊-5-基、4-甲基戊-5-基、5-甲基戊-5-基、正庚基、2-甲基己-6-基、3-甲基己-6-基、4-甲基己-6-基、5-甲基己-6-基、6-甲基己-6-基等。另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10烯基是，例如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、烯丙基、甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于治療外周循環疾病的藥物組合物，包括含有具有如下的分子式（１）的異碳環素的乳劑：＊＊＊ ………（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氫原子或Ｃ↓［１］到Ｃ↓［１０］烷基，Ｒ↑［２］是取代或未取代的Ｃ↓［１］到Ｃ↓［１３］烷基、取代或未取代的Ｃ ↓［２］到Ｃ↓［１３］烯基或炔基、或取代或未取代的Ｃ↓［３］到Ｃ↓［１０］環烷基，其量為０．２到１０００μｇ／毫升組合物的異碳環素，０．０５到０．５ｇ植物油／毫升組合物，０．０１到０．５ｇ磷脂／克植物油，和水。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：田邊裕史，村上敏信，松永高志，中山滋，
申請(專利權)人：帝人株式會社，大正制藥株式會社，水島裕，
類型：發明
國別省市：JP[日本]