糠酸毛他松用于制備藥物的用途制造技術

糠酸毛他松的氣霧化顆粒在制備每日一次給藥治療上下呼吸道和／或肺表面的過敏性疾病，如過敏性鼻炎和哮喘的干粉、溶液或水懸浮液等形式的藥物中的用途。（*該技術在2015年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
專利技術簡介本專利技術涉及糠酸毛他松用于制備每天一次給藥治療上下呼吸道和肺部疾病的皮質甾類反應性疾病藥物的用途，如哮喘和過敏性鼻炎，本專利技術基本上沒有糠酸毛他松系統吸收進入血流，避免了由系統吸收而引起的副作用。糠酸毛他松是經審批通過可以局部皮膚使用而治療炎癥和/或過敏性皮膚病所引起的瘙癢。該化合物可以按美國專利4472393、4731447和4873335中的步驟來制備，這些美國專利引入本文作為參考。某些皮質甾類如二丙酸氯地米松可以購買到而用于治療呼吸道和肺病如鼻炎和支氣管哮喘。但是，并不是每個具有局部抗炎活性的皮質甾類都可有效治療鼻炎和哮喘。另外，即使局部活性的皮質甾類可用于治療支氣管哮喘，但這種類固醇長期使用會引起嚴重的系統副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑制，所以其使用也會受到限制。可控制劑量吸入給藥的有局部治療活性的類固醇藥物的介入大大減輕但并未消除類固醇藥物治療哮喘所引起的嚴重系統副作用。但不幸的是，很大一部分吸入的皮質甾類會由病人吞服。因某些皮質甾類具有生物可利用性，所以被吞服的那部分藥物可能通過胃腸道進入系統循環而產生不必要的系統副作用。現在一些批準用于治療哮喘的皮質甾類口服后具有一定的系統生物利用度，大于吸入劑量的10％(丁地去炎松)甚至20％(去炎舒松和9-去氟膚輕松)。因此，沒有多大生物可利用性的局部活性類固醇比其他有更大系統生物利用性的局部活性的皮質甾類具有更好的治療優越性，它也比任何經口服給藥的皮質甾類如溶液劑、片劑或膠囊優越。發現可治療諸如哮喘這類疾病且有較低的系統副作用的有效皮質甾類是不可預料的。例如，皮質甾類tipredane對哮喘不僅具有較好的最初抗炎效果，還有較低的系統副作用。但是，tipredane用于治療哮喘的進展已經停止，因為臨床實驗還沒有證明被認為是治療有效的有效治療哮喘水平。最近報道，另一種具有低系統副作用的強局部抗炎皮質甾類-butixocort propionate正被發展(II期)用于治療慢性支氣管哮喘。從II期研究的臨床結果表明，butixocort propionate具有一定療效，但是對于其治療哮喘的療效是否值得繼續研究下去還有待觀察。因此，需要尋找一種皮質甾類，它既能有效的治療呼吸道和肺部疾病如哮喘，同時經鼻內或口腔吸入給藥時有低的生物可利用性和低的系統毒性。專利技術概述本專利技術提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備每日一次鼻內給藥有效治療過敏性鼻炎的藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本專利技術也提供了糠酸毛他松在制備每日一次口腔吸入給藥治療哮喘的氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本專利技術還提供了糠酸毛他松在制備口腔吸入，快速起效治療哮喘的氣霧劑中的用途。本專利技術還提供了糠酸毛他松干粉形式在制備每日一次給藥治療哮喘的氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本專利技術還提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備快速起效，用于治療過敏性或季節性鼻炎藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。本專利技術提供了一種治療上或下呼吸道皮質甾類反應性疾病和/或患有上述疾病的患者肺部的方法，該方法包括每日一次對所述患者的呼吸道或肺給予基本上無系統生物利用量的同時可有效治療所述疾病的糠酸毛他松氣霧化顆粒。本專利技術優選的一方面是，它提供了一種治療過敏性或非過敏性鼻炎患者的方法，該方法包括每天一次給予所述患者上呼吸道表面一定量的糠酸毛他松氣霧化顆粒，其以最大效果治療上呼吸道的所述鼻炎同時基本上使系統吸收降至最低。本專利技術的另一優選方面是，它提供了一種治療患者下呼吸道過敏性和/或炎癥疾病和/或患者肺部(患者患有至少一種所述疾病)的方法，該方法包括使最大程度有效治療所述下呼吸道過敏性和/或炎癥和/或肺病而同時使系統吸收降至最低量的糠酸毛地松氣霧化顆粒每日一次經口腔吸入到所述患者的上下呼吸道表面。本專利技術還提供了一種快速起效治療哮喘的方法，該方法包括將可快速起效治療哮喘同時基本上使系統吸收降至最低量的糠酸毛他松氣霧化顆粒經口腔吸入給藥至病人下呼吸道和肺表面。 附圖說明圖1描述了對男性志愿者給予氚標記的糠酸毛他松(以不同劑型和給藥途徑給藥)后的總放射性血漿濃度(以ng-eq/ml來衡量)隨時間(以小時衡量)的變化。以黑實心圓(●)表示的曲線代表服用放射性標記藥物口服懸浮劑后的血藥濃度隨時間的變化；以圓圈(○)表示的曲線代表使用噴鼻劑后血藥濃度隨時間的變化；以黑方塊(■)表示的曲線代表經定量吸入器給藥后血藥濃度隨時間的變化；以方塊(□)表示的曲線代表經Gentlehaler給藥后血藥濃度隨時間的變化；以黑三角(▲)表示的曲線代表靜脈給藥后血藥濃度隨時間的變化；以三角(△)表示的曲線代表口服放射性標記藥物的溶液后的血藥濃度隨時間的變化。參見后面結果部分的表格。專利技術的詳細說明和優選實例盡管皮質甾類治療諸如哮喘之類的呼吸道疾病有一定效果，但用皮質甾類治療常常產生系統副作用，例如由于減少抗利尿激素(ACTH)的生成而抑制下丘腦-垂體-腎上腺(“HPA”)軸的功能，其反過來又導致腎上腺可的松分泌的減少。我們驚奇地發現，糠酸毛他松通過作用于上下呼吸道和肺的表面而對治療呼吸道疾病如哮喘和過敏性鼻炎有很好的抗炎效果，同時基本上沒有系統副作用。糠酸毛他松鼻內或口腔吸入給藥的極低系統作用已通過高壓液相色譜法(HPLC)測定糠酸毛他松血漿放射性的代謝產物曲線、其在肝內基本上完全(＞98％)的首過代謝以及最小量降低可的松分泌水平而證明。當糠酸毛他松口服(即口服懸浮液)或經口腔或鼻腔吸入給藥時，基本上沒有糠酸毛他松系統吸收入血，即基本上沒有原形藥物(少于1％糠酸毛他松)經胃腸道入血。經口服或鼻腔吸入給藥后在血流中發現的糠酸毛他松都已穿過肺和/或呼吸道組織。因此，無任何″浪費″的藥物(即藥物只經過血流到達肺和呼吸道的相關組織)。因此，糠酸毛他松是一種治療呼吸道和肺部疾病如哮喘和過敏性鼻炎的理想藥物。將糠酸毛他松給藥至哮喘病人的呼吸道表面將使治療指數增至最大。在此所用術語″治療指數″意指局部療效與系統安全性的比值。諸如糠酸毛他松類的皮質甾類治療哮喘的局部療效通過測量肺功能和癥狀頻率和嚴重性的降低來評價。此類皮質甾類的系統安全性通常由HPA軸功能測量，其它系統效果的測量包括生長抑制、骨密度和皮膚厚度測量。根據本專利技術，將糠酸毛他松用于治療哮喘和過敏性鼻炎病人不僅有極好的安全曲線，糠酸毛他松還有比安全曲線預計更出乎意料的高水平的治療哮喘和過敏性鼻炎效果。在此所用術語″治療哮喘病人快速起效″是指根據本專利技術在最初給予糠酸毛他松之后的第7、3甚至第一天對哮喘病人的肺功能即有顯著臨床意義的改善。這些意外結果是在有安慰劑對照的平行組安全性和試驗有效性I期研究中取得，其中將糠酸毛他松每日兩次通過定量吸入器給予四十八名輕度哮喘患者(每個治療組12人)。三組用糠酸毛他松治療的患者其肺功能有明顯好轉，以1秒鐘用力呼氣量(FEV1)的改善來衡量。盡管糠酸毛他松有很好的安全曲線，這些FEV1的增加卻出乎預料的更好。另外，其它治療哮喘的皮質甾類藥物卻不能根據已有的臨床數據預計增加程度。在此所用術語″呼吸道和肺部皮質甾類反應性疾病″是指可以給予皮質甾類如糠酸毛他松而治療的上或下呼吸道及本文檔來自技高網...

【技術保護點】
糠酸毛他松水懸浮液在制備鼻內每日給藥一次有效治療過敏性或季節性過敏性鼻炎的藥物中的用途，該藥物基本上沒有所述糠酸毛他松系統吸收入血。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：JA西奎拉，FM卡斯，KB諾洛普，IA喬德里，N納加布山，JE帕特里克，M開揚，
申請(專利權)人：先靈公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]