AchE-NMDA組合物干膠片制造技術

本發明專利技術涉及基于親水聚合物的片狀藥物制劑，該藥物制劑在與水分接觸時迅速崩解并被用于治療癡呆癥相關疾病，其中，該制劑含有適于癡呆癥治療的至少兩種活性劑（抗癡呆癥藥）的活性劑組合物。優選地，該抗癡呆癥藥應選自包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（ＡＣｈＥ抑制劑）和ＮＭＤＡ拮抗劑（Ｎ－甲基－Ｄ－天門冬氨酸拮抗劑）的組中。本發明專利技術還涉及該活性劑組合物用于制備治療如阿爾茨海默氏病的癡呆癥相關疾病的可口服的藥物制劑的用途，以及通過口服一種上述藥物制劑用于阿爾茨海默氏病的對癥治療的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及基于親水聚合物的片狀藥物制劑，該藥物制劑在與水 分接觸時迅速崩解并被用于治療癡呆癥相關疾病，其中，該劑型含有 適于癡呆癥治療的至少兩種活性劑(抗癡呆癥藥)的活性劑組合物。本 專利技術還涉及該活性劑組合物用于制備治療如阿爾茨海默氏病的癡呆癥 相關疾病的可口服的藥物制劑的用途，并且涉及通過口服上述藥物制 劑中的一種來對阿爾茨海默氏病對癥治療的方法。
技術介紹
目前，在德國大約有120萬人患有癡呆癥并有上升的趨勢。老年 人口的數量升高是其原因并且事實上隨著年齡增加患癡呆癥的風險也增加。65~69歲的人群中"僅有"二十分之一的人患癡呆癥，80~90 歲的人群中患病比例幾乎高達三分之一。由于高齡市民占總人口的比例預期會上升，癡呆癥的病例預期也 會增加。專家預測截至2030年病例數量會加倍。阿爾茨海默氏病目前是癡呆癥的最常見的類型，癡呆癥被理解為 如思維、記憶和思維內容聯系的認知功能的缺失到達再也不能獨立地 進行日常的活動和活動序列的程度。在其最終階段，癡呆癥也可以是 致命的。在文獻中，阿爾茨海默氏病被定義為CNS的漸進性、退行性疾病， 其伴隨記憶、智力和行為的病損；記憶障礙不僅可以影響個體記憶而 且也影響如食物攝取、空間定位、基礎詞匯等的重要事件。這種記憶 功能病損的原因之一是神經遞質谷氨酸鹽和乙酰膽堿的減少。隨著人口平均年齡的增加，需要治療的阿爾茨海默氏病(阿爾茨海 默病)或簡稱為阿爾茨海默以及所有癡呆癥相關疾病的患者人數增加。由于該疾病為退行性、漸進性疾病而沒有任何治愈的前景，治療 的目的一定是獲得改善，或者至少穩定和延遲智能的衰退。這不僅需 要如記憶訓練的非藥物措施而且需要適當的藥物治療。在晚期的癡呆癥中，治療最終是針對維持患者進行日常活動的能 力以及延遲護理依賴以及療養院安排。如上所述，盡管由幾種藥物可以減緩該疾病的進程并帶來癥狀的 改善，但目前沒有有效的藥物能夠治愈阿爾茨海默。具體而言，有兩組藥物可用于阿爾茨海默癡呆癥的藥物治療，其 對在癡呆癥中減少的遞質谷氨酸鹽和乙酰膽堿具有積極的影響。這些組中的其中之一為神經保護性NMDA拮抗劑(N-曱基-D-天門冬氨酸)， 包括，例如，美金剛胺。美金剛胺阻止在NMDA受體的谷氨酸鹽的攝取從而降低持續刺激 的超負荷并且能夠在刺激條件下再次識別信號。以這種方式能夠阻止 或延緩因連續超負荷引起的神經細胞的死亡。患者再次變得精神活躍 并且其進行日常活動的能力增加。在已經需要護理的患者中也能觀察 到明顯的改善。另 一組用于阿爾茨海默的對癥治療的藥物為AChE抑制劑(乙酰膽 堿酯酶抑制劑)，其阻止神經遞質乙酰膽堿酯酶(AChE)的分解從而對腦 中的信號傳導具有積極的影響。除了上述對患者的有利影響外，充分的藥物治療具有特別的重要 性的一個原因是其能夠顯著地減少花費在看護上的時間從而減少護理 的費用。因此不僅有可能節省費用而且有可能獲得用于非藥物治療的時間。然而，通常在癡呆癥的治療中，尤其是在阿爾茨海默氏病的治療中，經常要面對下列問題由于患者缺乏記憶能力因此所需的依從性缺失，即，經常忘記服 藥，這反過來進一步降低記憶能力，其反過來進一步導致服用必需藥 物的減少。在極端的病例中，患者"忘掉"吞咽口服劑型，所以這些 患者就不再適于口服劑型的治療。在口服治療中，檢查患者是否確實 服用了藥物(不吞咽片劑、忘記吞咽等)常常存在問題。此外，不僅需要服用一種藥物而且經常需要使用不同藥物的組合 的這一事實使治療更加困難。然而，各種另外的藥物增加了忘記或忽 略服用該藥物以及其他需要的藥物的風險，通常其他需要的藥物是老 年人需要常規服用的藥物。而且，隨著需要服用片劑數量的增加，在 許多病例中不愿服用片劑的數量也增加，從而使患者的依從性下降。
技術實現思路
因此本專利技術的任務為提供藥物制劑，通過該藥物制劑的方式可以 以簡單且安全的方式進行對阿爾茨海默的對癥治療的組合物治療，并 且通過該藥物制劑的方式可以防止或減少上述缺陷。本專利技術的另 一 任 務為指出用于癡呆癥相關疾病的藥物組合物治療的方法。 在治療中用于施用活性劑的劑型通常為片劑或膠嚢。 片劑或膠嚢容易服用，但是它們使得檢查它們是否已經被真正服 用變得更加困難，并且當經由胃腸道被吸收時，活性劑要經過"首過 效應"，因而為了獲得理想的治療效果，在片劑或膠嚢中需要有高初始 濃度的活性劑。7此外，已知使用在口腔中釋放活性物質的口含或舌下片劑，以使 該活性劑能直接通過口腔粘膜被吸收。這種片劑的缺點是經常有讓人不快的口感以及由于致密的形式造成的片劑僅緩慢崩解，其結果是活性劑緩慢釋放。而且，在已經忘 掉怎樣吞咽或者非常抗拒的患者中，當施用片劑或膠嚢時有"窒息" 的風險。本專利技術任務的解決在于在口腔施用后迅速崩解的親水聚合物膜中 含有屬于抗癡呆藥組中的至少兩種活性劑。優選地，在所述親水聚合物膜中含有的一種活性劑為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE抑制劑)而第二 種活性劑為NMDA拮抗劑(N-曱基-D-天門冬氨酸拮抗劑)。在癡呆癥治療中活性劑組合物的改善的治療效果是由于這樣的事 實不同的活性劑通過不同的作用機制起效，從而對記憶能力彼此的 補充或加強有積極的作用。因此病例中單個活性劑的劑量可能減少或 者其作用增強。即使當活性劑組合時，堅持服用以及對藥物治療的良好依從仍是 確保最佳療效的先決條件。施用這些片狀劑型(干膠片)的活性劑組合物不僅能使服用變得容 易而且使活性劑組分間彼此準確配比，這樣就不會出現尤其在癡呆癥 患者中由于忘記服用或由于兩次服用同 一種活性劑造成的錯誤劑量和 因此產生的不充分治療的問題。由于千膠片在口腔中立即崩解，通過口服由快速崩解的親水聚合 物制備的干膠片形式的劑型，確保了患者服用藥物，從而對于護理人 員而言施用和監督服用更容易。此外，本專利技術的劑型已經包含適合治 療的活性劑組合物，從而對不能自理的患者施用藥物只需監督一次。對于那些自己負責他們的藥物的患者，包含活性劑組合物的干膠 片相當容易服用，從而確保了必需的按照服藥方案堅持服用。依從性 和治療效果均得到改善，并且將錯誤施用的風險降至最低。與其他經口劑型相比，活性劑通過口腔粘膜的吸收具有其他的優 點，即對于吞咽困難的患者或拒絕服用片劑的患者，或者由于癡呆癥 已經忘掉吞咽的患者，也可以經口腔途徑給藥。此外，作為腸胃外給藥的結果，即經粘膜直接吸收活性劑，活性 劑不經過首過效應。由于按這種方式活性劑在到達其作用部位前沒有 被代謝，所以能夠保持盡可能低的初始劑量。而且，由于不完全或延 遲的吸收引起的活性劑濃度的波動，以及取決于先前攝取的食物量的 起效延遲被抑制或最小化。因此，對于所需的治療劑量，患者可以更 穩定，并且例如不必空腹服藥。而且，單一活性劑組合物可以包含具有協同效應的不同作用機制 的活性劑，這樣作為不同的生理活性和治療癡呆癥的不同癥狀的結果， 可以服用比服用單組分組合物的情況更少量的活性劑。已知美金剛胺和AChE抑制劑的活性劑組合物中出現了這種積極的累積效應。在根據本專利技術的劑型中，使用不同AChE抑制劑、益智藥和NMDA 拮抗劑的組合物，在根據本專利技術的藥物制劑中也可以使用 一個組的幾 種活性劑。所述干膠片可以包含最多5種，優選最多3種，以及更優選2種 的活性劑，這些活性劑中的至少一種為本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種基于親水聚合物的片狀藥物制劑，該藥物制劑在與水分接觸時迅速崩解并被用于治療癡呆癥相關疾病，其特征在于，該劑型含有適于癡呆癥治療的至少兩種活性劑的活性劑組合物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：漢斯來納霍夫曼，雷托布蘭德利，弗蘭克西奧博爾德，
申請(專利權)人：LTS羅曼治療方法有限公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]