一種硫酸頭孢喹肟的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種硫酸頭孢喹肟的合成方法，涉及一種動物用藥制備方法；本發明專利技術以頭孢噻肟、2，3-環己基吡啶、三甲基碘硅烷為起始原料，先由頭孢噻肟先制備氫碘酸頭孢喹肟，再經過頭孢喹肟脫色后經硅膠柱層析后與硫酸反應制成硫酸頭孢喹肟產品；本發明專利技術與現有技術相比具有產品收率高、產品質量穩定及適合工業化生產的優點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種動物用藥制備方法，特別涉及。
技術介紹
頭孢喹諾(Cefquinome)是德國赫司特動物保健品公司開發與研制的第一個動物 專用第四代頭孢菌素類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌活性強，對臨床分離的各種革蘭氏陽性 菌、革蘭氏陰性菌均有很強的抗菌活性；其動力學特點優良，吸收快，達峰時間短，生物利用 度較高，可以在肺、乳腺等組織達到較高的組織濃度；頭孢喹諾毒性低，在動物的可食性組 織中殘留較少。臨床應用為其硫酸鹽，國外已廣泛應用于豬、牛的呼吸系統感染及奶牛乳房 炎的臨床治療。因此，在我國獸醫臨床上具有廣闊的應用前景。 硫酸頭孢喹肟的合成方法，以頭孢噻肟為原料制備硫酸頭孢喹肟，有以下幾種一 種是以頭孢噻肟為原料，先制備氫碘酸頭孢喹肟，再經過頭孢喹肟脫色后直接與硫酸反應 制成硫酸頭孢喹肟；另一種以頭孢噻肟為原料經過頭孢喹肟直接與硫酸合成硫酸頭孢喹 肟。在這些已知的合成方法中，其硫酸頭孢喹肟的總收率大多收率在50%左右，總收率較 低，并且產品顏色不穩定。
技術實現思路
為了克服
技術介紹
中的不足，本專利技術提供，本專利技術 采用硅基保護基使反應速度快、反應活性高，條件溫和，而且可以定量進行；三甲基硅基取 代活性氫以后，形成的化合物在非極性溶劑中溶解度大大增加，脫保護容易，加水即可以完 成；并且本專利技術中使用的有機溶劑均能回收再重復利用。 為了實現上述專利技術目的，本專利技術采用如下技術方案； —種硫酸頭孢喹肟的制備方法，先由頭孢噻肟先制備氫碘酸頭孢喹肟，再經過頭 孢喹肟脫色后經硅膠柱層析后與硫酸反應制成硫酸頭孢喹肟；所述合成步驟如下 1)氫碘酸頭孢喹肟的制備將原料三甲基碘硅烷40 404g、2，3-環己基吡啶30 297g、頭孢噻肟46 92g 以摩爾比計，頭孢噻肟2，3-環己基吡啶三甲基碘硅烷=i : 2 io : 3 IO置于二氯甲烷中700 3000g，升溫回流至頭孢噻月虧反應完全，回流結束，冰鹽浴冷 至-4 -6°C ，滴加氫碘酸所述滴加氫碘酸為碘化鉀150g與2M鹽酸650ml的混合液，采 取預先配制方式，保持溫度0°C以下(20 30分鐘左右滴加完畢)，待HPLC檢測轉化率 > 90%，保持冷藏6小時，充分結晶，抽濾、洗滌、干燥得到氫碘酸頭孢喹肟。 2)硫酸頭孢喹肟的制備 依次將水150 500g、樹脂50 150g、氫碘酸頭孢喹肟50 100g以重量比計，氫碘酸頭孢喹肟樹脂水=i : i i. 5 : 3 5加入到有機溶劑中甲苯400 800g，邊加邊攪拌，攪拌至全部溶解，進行萃取，靜置分液，取樣上層溶液，用100 300g水洗滌兩 次，水洗液并入下層，下層溶液再用100 200g有機溶劑洗滌，然后靜置分液，取下層溶液加入0. 1 % 0. 5%活性炭攪拌脫色30分鐘，抽濾，濾液上硅膠柱層析，先200 400g水洗， 再10 20%稀乙醇洗脫至層析柱無色，收集10 20%乙醇層析液，減壓濃縮至300ml，使 用6.0mol/L硫酸調pH值至1 2，加入無水乙醇，使含醇量達60%以上，在0 _5結晶 10小時，抽濾、洗滌、干燥得到31. 8 63. 6g硫酸頭孢喹月虧。所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，在步驟1中所述的冰鹽浴為_4 -6°C。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，在步驟1中所述的滴加氫碘酸時控制溫度0°C 以下。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，在步驟1中所述的轉化率為^ 90%后再冷藏。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，在步驟2中所述的氫碘酸為臨用前預先配制 好，碘化鉀與鹽酸(2M)的比為1 : 1.40 1.42，按摩爾比計。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，在步驟2中所述的萃取用有機溶劑、水的體積比為有機溶劑水=3 1 : i ;萃取及洗滌用有機溶劑指甲苯、乙酸乙酯等與水不互溶的有機溶劑，需要說明的是萃取與洗滌用溶劑保持一致。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，步驟2中所述的樹脂指弱堿性陰離子交換樹脂。 所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，步驟2中所述的濾液上硅膠柱層析，所述的硅 膠柱采用稀乙醇洗脫至色譜柱近無色，其稀乙醇濃度為10% 20%。 合成路線可結合附圖獲知。 需要說明的是在本專利技術中，其中步驟1中頭孢噻肟的反應完全是必要的，目的是 保證頭孢噻肟的充分反應，其方法采用每半小時采樣一次，可用硅膠GF254薄層板進行薄層分析(乙酸乙酯甲醇水=i:4:i為展開劑)來監控頭孢噻肟的轉化情況。 其中本專利技術步驟1中對氫碘酸頭孢喹肟的轉化進行監控是必要的，目的是確保氫 碘酸頭孢喹肟的產率，其過程可采用HPLC進行監控。本專利技術所述的采用硅基保護基使反應活性高，條件溫和，而且可以定量進行；三甲基硅基取代活性氫以后，形成的化合物在非極性溶劑中溶解度大大增加，脫保護容易，加水 即可以完成。 其中本專利技術步驟2中萃取過程可用硝酸銀試液檢測有機層碘離子跟蹤來離子交 換是否完全。 由于采用了上述技術方案，本專利技術具有如下技術效果； 本專利技術所述的硫酸頭孢喹肟的制備方法，克服了現有的合成方法中，通常縮合得 到的硫酸頭孢喹肟，經過簡單的活性炭脫色后得到的產品質量很難達到要求；專利技術人發現 將脫色后的頭孢喹肟溶液再經過硅膠柱層析，一方面可使硫酸頭孢喹肟的總收率達到或超 過70%以上，含量在97 99. 5%以上，另一方面本專利技術也解決了硫酸頭孢喹肟的顏色問 題，并且本專利技術中使用的有機溶劑能回收再重復利用。附圖說明 圖1是本專利技術的合成路線圖。具體實施方式通過下面的實施例可以更詳細的解釋本專利技術，本專利技術并不局限于下面的實施例，4公開本專利技術的目的旨在保護本專利技術范圍內的一切便變化和改進。 實施例1 1)氫碘酸頭孢喹肟的制備 在3000ml三口瓶中依次加入二氯甲烷1300g、三甲基碘硅烷150g(相當于 0. 77mol)、2，3-環己基吡啶114g(相當于0. 75mol)、頭孢噻肟46g(相當于0. lmol)，升溫回 流，每半小時取樣一次(硅膠GF254薄層板監控頭孢噻肟的轉化情況，以乙酸乙酯甲醇水=1 : 4 : i為展開劑)至頭孢噻肟反應完全，回流結束，冰鹽浴冷至-4 -6t:，滴加氫碘酸(碘化鉀150g與2M鹽酸650ml的混合液，預先配制好的)，保持溫度0°C以下，20 30分鐘左右滴加完畢，HPLC檢測轉化率^90X。保持冷凍6小時，充分結晶，抽濾、洗滌、干燥即得。 2)硫酸頭孢喹肟的制備 在3000ml三口瓶中加400g甲苯，開動攪拌，并依次加入180g水、50g樹脂、50g氫 碘酸頭孢喹肟，攪拌至全部溶解。每半小時靜置分液，取樣上層溶液，用硝酸銀試液檢測至 無碘離子存在，用100g水洗滌兩次，并入下層溶液，下層溶液再用100g甲苯洗滌，然后靜置 分液，下層加入0. 5%活性炭攪拌脫色30分鐘，抽濾，濾液上硅膠柱層析，先200ml水洗，再 20%乙醇洗脫至層析柱無色，收集20X乙醇層析液，減壓濃縮至300ml，用6. Omol/L硫酸調 pH值至1.5。加入450ml無水乙醇，在(TC _5結晶10小時，抽濾、洗滌、干燥即得31. 8g 產品。總收率為72.4%，含量99. 7%。 實施例2 1)氫碘酸頭孢喹肟的制備 在5000ml三口瓶中依次加入3000g 二氯甲烷、404g三甲基碘硅烷(相當于 2. O本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征是先由頭孢噻肟先制備氫碘酸頭孢喹肟，再經過頭孢喹肟脫色后經硅膠柱層析后與硫酸反應制成硫酸頭孢喹肟；所述合成步驟如下：　　１）、氫碘酸頭孢喹肟的制備：　　將原料三甲基碘硅烷４０～４０４ｇ、２，３－環己基吡啶３０～２９７ｇ、頭孢噻肟４６～９２ｇ“以摩爾比計，頭孢噻肟∶２，３－環己基吡啶∶三甲基碘硅烷＝１∶２～１０∶３～１０”置于二氯甲烷中７００～３０００ｇ，升溫回流至頭孢噻肟反應完全，回流結束，冰鹽浴冷至－４～－６℃，滴加氫碘酸“所述滴加氫碘酸為碘化鉀１５０ｇ與２Ｍ鹽酸６５０ｍｌ的混合液，采取預先配制方式”，保持溫度０℃以下（２０～３０分鐘左右滴加完畢），待ＨＰＬＣ檢測轉化率≥９０％，保持冷藏６小時，充分結晶，抽濾、洗滌、干燥得到氫碘酸頭孢喹肟；　　２）、硫酸頭孢喹肟的制備：　　依次將水１５０～５００ｇ、樹脂５０～１５０ｇ、氫碘酸頭孢喹肟５０～１００ｇ“以重量比計，氫碘酸頭孢喹肟∶樹脂∶水＝１∶１～１．５∶３～５”加入到有機溶劑中“甲苯４００～８００ｇ”，邊加邊攪拌，攪拌至全部溶解，進行萃取，靜置分液，取樣上層溶液，用１００～３００ｇ水洗滌兩次，水洗液并入下層，下層溶液再用１００～２００ｇ有機溶劑洗滌，然后靜置分液，取下層溶液加入０．１％～０．５％活性炭攪拌脫色３０分鐘，抽濾，濾液上硅膠柱層析，先２００～４００ｇ水洗，再１０～２０％稀乙醇洗脫至層析柱無色，收集１０～２０％乙醇層析液，減壓濃縮至３００ｍｌ，使用６．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸調ｐＨ值至１～２，加入無水乙醇，使含醇量達６０％以上，在０℃－５℃結晶１０小時，抽濾、洗滌、干燥得到３１．８～６３．６ｇ硫酸頭孢喹肟。...

【技術特征摘要】
一種硫酸頭孢喹肟的制備方法，其特征是先由頭孢噻肟先制備氫碘酸頭孢喹肟，再經過頭孢喹肟脫色后經硅膠柱層析后與硫酸反應制成硫酸頭孢喹肟；所述合成步驟如下1)、氫碘酸頭孢喹肟的制備將原料三甲基碘硅烷40～404g、2，3-環己基吡啶30～297g、頭孢噻肟46～92g“以摩爾比計，頭孢噻肟∶2，3-環己基吡啶∶三甲基碘硅烷＝1∶2～10∶3～10”置于二氯甲烷中700～3000g，升溫回流至頭孢噻肟反應完全，回流結束，冰鹽浴冷至-4～-6℃，滴加氫碘酸“所述滴加氫碘酸為碘化鉀150g與2M鹽酸650ml的混合液，采取預先配制方式”，保持溫度0℃以下(20～30分鐘左右滴加完畢)，待HPLC檢測轉化率≥90％，保持冷藏6小時，充分結晶，抽濾、洗滌、干燥得到氫碘酸頭孢喹肟；2)、硫酸頭孢喹肟的制備依次將水150～500g、樹脂50～150g、氫碘酸頭孢喹肟50～100g“以重量比計，氫碘酸頭孢喹肟∶樹脂∶水＝1∶1～1.5∶3～5”加入到有機溶劑中“甲苯400～800g”，邊加邊攪拌，攪拌至全部溶解，進行萃取，靜置分液，取樣上層溶液，用100～300g水洗滌兩次，水洗液并入下層，下層溶液再用100～200g有機溶劑洗滌，然后靜置分液，取下層溶液加入0.1％～0.5％活性炭攪拌脫色30分鐘，抽濾，濾液上硅膠柱層析，先200～400g水洗，再10～20％稀乙醇洗脫至層析柱無色...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉興金，張許科，侯林，
申請(專利權)人：洛陽普萊柯生物工程有限公司，
類型：發明
國別省市：41