注射用替加環素凍干粉針的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種注射用替加環素凍干粉針的制備方法。取５～３０℃的注射用水，液內通入潔凈處理后的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣；加入替加環素，輕微攪拌至溶解完全；加入０．１％（ｇ／１００ｍｌ）體積量的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑并均勻攪拌１５～３０分鐘，粗濾脫炭；再經０．４５μｍ微孔濾膜過濾，濾液繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑，經０．２２μｍ微孔濾膜過濾后聯動分裝于５～１５ｍｌ規格的管制抗生素瓶中；預凍３～６小時，再經冷凍干燥２４～４８小時，壓蓋，扎鋁蓋。本發明專利技術相對于使用抗氧劑具有臨床用藥更安全的實際優勢。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種注射用凍干粉針的制備方法，尤其涉及一種注射用替加環素(Tigecycline)凍干粉針的制備方法。
技術介紹
替加環素為新一類抗生素——甘氨酰四環素(glycylcycline)，主要用于治療由革蘭陰性和陽性致病菌、厭氧菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)感染導致的復雜性腹腔內感染、皮膚和皮膚組織感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美國首次獲準上市，劑型為注射用凍干粉針，臨床用法用量為患者先靜脈注射本品100mg后，每12小時注射50mg。替加環素為橙黃色結晶性粉末，干燥的固體粉末于常溫下密封儲存相對穩定，與空氣接觸易氧化降解(濕、熱可加速降解)，本品于水溶液條件下氧化降解尤為明顯。凍干粉針制備的必要工序條件為用水(注射用水)溶解制成一定濃度的溶液后，溶液再經預處理、分裝、預凍、冷凍干燥。為保證臨床用藥的安全，上述工序過程中應采取有效措施防止易氧化藥品產生氧化降解，進而制成穩定的凍干粉針。目前，制藥工業上解決易氧化藥品生產過程中氧化降解問題的“有效措施”主要是添加抗氧劑，常用藥用抗氧劑主要包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等亞硫酸鹽類；抗壞血酸、抗壞血酸酯等烯醇類；依地酸二鈉等絡合劑類；半胱氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等胺基類。注射用替加環素凍干粉針的制備以注射用水作溶劑，因水液中存在大量氧，制備中替加環素極易被氧化，若采用添加抗氧劑的方法來解決氧化降解問題，會產生下述兩個問題1、抗氧劑的種類選擇，所選抗氧劑必須具有可溶、用量低、抗氧化效率高的特性，同時不能與本品產生配伍變化；2、安全性問題，所選抗氧劑除要求具有一般注射用藥用輔料的特性外，還要求其經氧化還原反應后的產物必須對人體無毒無害，同時，本品作為靜脈注射劑直接與血液接觸，所選抗氧劑應對血液及血管無刺激性，以保證用藥安全。而抗氧劑應用于制劑特別是注射劑一般均存在一定的臨床用藥安全隱患。所以采用添加抗氧劑的方法來解決氧化降解問題不值得提倡使用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于用一種不添加抗氧劑的方法來解決氧化降解，從而使得注射用替加環素凍干粉針更加穩定，臨床用藥安全的制備方法。本專利技術是通過以下技術方案實現的，包括將注射用水溶解制成一定濃度的溶液后，溶液再經預處理、分裝、預凍、冷凍干燥。本制備方法取5～30℃的注射用水，液內通入潔凈處理后的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣；加入替加環素，輕微攪拌至溶解完全；加入0.1％(g/100ml)體積量的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑并均勻攪拌15～30分鐘，粗濾脫炭；再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑，經0.22μm微孔濾膜過濾后聯動分裝于5～15ml規格的管制抗生素瓶中；預凍3～6小時，再經冷凍干燥24～48小時，壓蓋，扎鋁蓋。，所述的空氣置換劑是二氧化碳氣、氮氣、氬氣或其它常用于制藥工業的惰性氣體，或二氧化碳氣、氮氣、氬氣和其它常用于制藥工業的惰性氣體。，所述的潔凈處理后的空氣置換劑是將空氣置換劑先通過裝有濃硫酸等預處理劑的洗氣瓶進行潔凈處理，再通入裝有注射用水的洗氣瓶后使用。，所述制備工序過程中注射用水的溫度優選為10～25℃。，替加環素與注射用水的份量比為1∶10～1∶100。，替加環素與注射用水的份量比優選為1∶20～1∶60。，所述制備工序過程中分裝藥液的裝量為0.5～6ml。，所述制備工序過程中分裝藥液的裝量優選為1～4ml。，所述制備工序過程中預凍時間優選為4小時，再經冷凍干燥優選時間36小時。替加環素遇氧易氧化，制備注射用替加環素過程中，替加環素因注射用水中存的大量氧氣而極易氧化降解，因此在制備過程中必須采用必要的有效的措施來加以解決。本專利技術提供了一種能制備穩定的安全的注射用替加環素的方法，其方法特征在于采用空氣置換技術來解決制備工藝中替加環素的氧化降解問題，其技術原理是通入空氣置換劑以置換注射用水中溶解的氧氣，從而達到抗氧化作用，其抗氧化作用完全達到甚至超過了抗氧劑的抗氧化效果，制備工藝簡單，適合工業化生產。因抗氧劑的使用，特別是注射劑中使用抗氧劑均存在一定的安全隱患，本專利技術相對于使用抗氧劑具有臨床用藥更安全的實際優勢。具體實施例方式實施例1取溫度20±1℃的注射用水200ml，液內通入潔凈的CO2氣體約15分鐘，加入替加環素5g，輕微攪拌至溶解完全，加入200mg(0.1％注射用水體積量)的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈的CO2氣體并維持低速均勻攪拌狀態30分鐘，粗濾脫炭，再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液中繼續通入潔凈的CO2氣體約10分鐘，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于10ml的管制抗生素瓶，裝量為2.0ml/瓶，經4小時預凍后進入冷凍干燥機冷凍干燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋。實施例2取溫度16±1℃的注射用水300ml，液內通入潔凈的N2氣約30分鐘，加入替加環素5g，輕微攪拌至溶解完全，加入300mg(0.1％注射用水體積量)的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈的N2氣并維持低速均勻攪拌狀態20分鐘，粗濾脫炭，再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液中繼續通入潔凈的N2氣約30分鐘，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于10ml的管制抗生素瓶，裝量為3.0ml/瓶，經5小時預凍后進入冷凍干燥機冷凍干燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋。實施例3取溫度13±1℃的注射用水80ml，液內通入潔凈的CO2氣體約15分鐘，加入替加環素2.0g，輕微攪拌至溶解完全，加入80mg(0.1％注射用水體積量)的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈的CO2氣體并維持低速均勻攪拌狀態30分鐘，粗濾脫炭，再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液中繼續通入潔凈的CO2氣體約10分鐘，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于10ml的管制抗生素瓶，裝量為4.0ml/瓶，經4小時預凍后進入冷凍干燥機冷凍干燥48小時，壓蓋，扎鋁蓋。實施例4取溫度20±1℃的注射用水200ml，液內通入潔凈的氬氣15分鐘，加入替加環素5g，輕微攪拌至溶解完全，加入200mg(0.1％注射用水體積量)的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈的氬氣并維持低速均勻攪拌狀態30分鐘，粗濾脫炭，再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液中繼續通入潔凈的氬氣約30分鐘，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于10ml的管制抗生素瓶，裝量為2.0ml/瓶，經4小時預凍后進入冷凍干燥機冷凍干燥36小時，壓蓋，扎鋁蓋。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
注射用替加環素凍干粉針的制備方法，包括用注射用水溶解制成一定濃度的溶液后，溶液再經預處理、分裝、預凍、冷凍干燥，其特征在于：取５～３０℃的注射用水，液內通入潔凈處理后的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣；加入替加環素，輕微攪拌至溶解完全；加入０．１％（ｇ／１００ｍｌ）體積量的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑并均勻攪拌１５～３０分鐘，粗濾脫炭；再經０．４５μｍ微孔濾膜過濾，濾液繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑，經０．２２μｍ微孔濾膜過濾后聯動分裝于５～１５ｍｌ規格的管制抗生素瓶中；預凍３～６小時，再經冷凍干燥２４～４８小時，壓蓋，扎鋁蓋。

【技術特征摘要】
1.注射用替加環素凍干粉針的制備方法，包括用注射用水溶解制成一定濃度的溶液后，溶液再經預處理、分裝、預凍、冷凍干燥，其特征在于取5～30℃的注射用水，液內通入潔凈處理后的空氣置換劑置換水中溶解的氧氣；加入替加環素，輕微攪拌至溶解完全；加入0.1％(g/100ml)體積量的針用活性炭，溶液中繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑并均勻攪拌15～30分鐘，粗濾脫炭；再經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液繼續通入潔凈處理后的空氣置換劑，經0.22μm微孔濾膜過濾后聯動分裝于5～15ml規格的管制抗生素瓶中；預凍3～6小時，再經冷凍干燥24～48小時，壓蓋，扎鋁蓋。2.根據權利要求1所述的注射用替加環素凍干粉針的制備方法，其特征在于所述的空氣置換劑是二氧化碳氣、氮氣、氬氣或其它常用于制藥工業的惰性氣體，或二氧化碳氣、氮氣、氬氣和其它常用于制藥工業的惰性氣體。3.根據權利要求1所述的注射用替加環素凍干粉針的制備方法，其特征在...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宗國軍，高嵩，查大俊，鐘成勤，
申請(專利權)人：合肥信風科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：34[中國|安徽]