具有凍干的疫苗組分的容器制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及包含一種或多種凍干的疫苗組分的疫苗容器。所說(shuō)的疫苗組分存在于兩個(gè)或多個(gè)凍干體中，其中至少一個(gè)凍干體是凍干球體。此外，本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于制備這種疫苗容器的方法。本發(fā)明專利技術(shù)也涉及包含疫苗容器的疫苗包。（*該技術(shù)在2017年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及具有一種或多種凍干的疫苗組分的疫苗容器，以及用于制備這種容器的方法。眾所周知，在溶液中的生物材料對(duì)諸如熱，氧化劑，鹽等之類的變化的影響等敏感。已開(kāi)發(fā)若干方法來(lái)減少一般情況下(尤其在貯存期間)的這些有害影響。例如，低于0℃在冰箱中的貯存是眾所周知的方法。也經(jīng)常在-70℃下貯存。在更低的溫度，例如在液態(tài)氮中，許多生物材料，例如活細(xì)胞甚至能成功地貯存許多年。另一個(gè)眾所周知的方法是冷凍-干燥。在冷凍-干燥期間，包含生物材料的溶液首先冷凍，其次水在高的真空和(通常的)零下溫度下蒸發(fā)。凍干的生物材料能貯存和保持在一個(gè)不變的條件中許多年。重要的優(yōu)點(diǎn)是凍干的生物材料的貯存溫度可以高于零度，而不損害材料。可以按照眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)的冷凍-干燥方法完成生物材料的冷凍-干燥。對(duì)于診斷性試驗(yàn)，在一個(gè)單一容器中結(jié)合緩沖液和酶是可能的，并且冷凍-干燥該容器的內(nèi)含物。然而這一方法在大多數(shù)情況下失敗，由于在試驗(yàn)材料添加之前不應(yīng)該使各種試劑相互反應(yīng)。這一問(wèn)題最初由Price解決(美國(guó)專利NR.3,655,838)，Price描述了用于分別冷凍-干燥包含診斷性試驗(yàn)的各種生物材料的各種溶液的方法。這一方法簡(jiǎn)單地說(shuō)是使小滴的各種溶液直接與液態(tài)氮接觸。這導(dǎo)致瞬間冷凍。所冷凍的小滴可以容易地轉(zhuǎn)移到冷凍-干燥器，接著被干燥。形成的干燥的球體稱為凍干球體(lyosphere)。首先的凍干球體的形式與名稱是由于這樣一種事實(shí)，即它們作為球形小滴被冷凍并且后來(lái)被凍干。很明顯任何可能的形式的小量液體也都可以通過(guò)將它們與冷表面接觸來(lái)冷凍，例如，通過(guò)將某些液體添加到在冷熱-傳導(dǎo)表面中的小孔中，其后進(jìn)行凍干。這一方法產(chǎn)生的變體全都稱作凍干球體。以上提到的Price的方法使得可以將各種組分(它們各自在其凍干球體中，這樣避免過(guò)早的反應(yīng))放入一個(gè)容器中。然而，這一方法有相當(dāng)?shù)膭趧?dòng)強(qiáng)度，它需要例如單獨(dú)產(chǎn)生各種不同類型的凍干球體以及添加若干凍干球體至單一容器的添加步驟。因此，已公開(kāi)了對(duì)Price的專利技術(shù)的更有效的替換性方法。例如已開(kāi)發(fā)了下列方法單一容器中不相容材料冷預(yù)混和瞬間冷凍(美國(guó)專利NR.4,295,280)，在一個(gè)容器中不同位置的不相容材料的冷凍接著冷凍-干燥(美國(guó)專利NR.4,351,158)或從不同噴口共同噴射不相容材料成單一的小滴，其后在單一容器中瞬間冷凍-干燥(美國(guó)專利NR.4,712,310)。在目前從許多專利(例如美國(guó)專利NR.3,932,943，EPA 448146和WO94/25005)已知在凍干球體中的生物活性材料，如酶，多烯抗菌素或激素。在疫苗產(chǎn)生領(lǐng)域中，冷凍-干燥是一種經(jīng)常使用的保護(hù)性方法。原則上，冷凍-干燥也用于包含超過(guò)一個(gè)致免疫組分的疫苗。在EPA 290197中是這種情況，其中公開(kāi)了凍干的四價(jià)疫苗。其中使用的方法簡(jiǎn)單四個(gè)疫苗組分，活病毒首先混合然后凍干。當(dāng)前在疫苗制備的領(lǐng)域中使用冷凍-干燥技術(shù)的一種嚴(yán)重的缺點(diǎn)是已知冷凍-干燥是具有許多變量的十分復(fù)雜的方法，因此以可重現(xiàn)的方式進(jìn)行非常困難。這導(dǎo)致出現(xiàn)下列問(wèn)題尤其是(但不僅是)在獸醫(yī)疫苗的領(lǐng)域中，通常大量劑量在一安瓿中凍干。疫苗安瓿典型地包括1000或2500劑量，并且在注冊(cè)當(dāng)局以前的登記也是如此。冷凍-干燥前，大體估價(jià)材料的滴度，但是最后的滴度僅能在冷凍-干燥之后測(cè)定，因?yàn)椋缢峒暗睦鋬?干燥期間，滴度總是減少而不是可預(yù)測(cè)的。結(jié)果，在實(shí)踐中原包含超過(guò)2500劑量的容器后變得僅包含2400劑量。在那種情況下，安瓿僅能以1000劑量安瓿投放市場(chǎng)，由于那是唯一的官方登記的其它劑量。結(jié)果，以這疫苗接種的動(dòng)物事實(shí)上是過(guò)份免疫的(一種不期望的情形)。產(chǎn)生成本也明顯增加。在冷凍-干燥之前仔細(xì)考慮劑量數(shù)量的增加不是選擇性的如果某疫苗批更有效地被干燥，從開(kāi)始用太高劑量人們可能死亡。最近解決這一問(wèn)題日益困難，因?yàn)楫?dāng)前歐洲注冊(cè)當(dāng)局遵循僅允許其中劑量的數(shù)量在完全限定的上限和下限之間的疫苗的登記系統(tǒng)。由于在產(chǎn)生和冷凍-干燥系統(tǒng)兩者中有許多可變因素，一個(gè)大規(guī)模的產(chǎn)生中保持在這些限度內(nèi)是十分困難的。尤其當(dāng)組合疫苗是所需的時(shí)，問(wèn)題更突出。因?yàn)樵诶鋬?干燥后估價(jià)單一組分疫苗留下的劑量滴度已經(jīng)困難，在多元疫苗中保證各疫苗組分完全限定的量更加困難。另外，組合疫苗存在下列問(wèn)題在目前疫苗制造者使用的經(jīng)典的冷凍-干燥方法中，在冷凍-干燥前混合各組分。這樣，對(duì)于制備全范圍的針對(duì)例如兩種疾病的單/多組分疫苗而言，3種不同的產(chǎn)物必須保持貯存包含抗A疫苗的產(chǎn)物，包含抗B疫苗的產(chǎn)物，抗A和抗B疫苗的產(chǎn)物。在針對(duì)三種疾病的疫苗的情況下，七種不同的疫苗/組合必須制造和貯存。例如，用于貓的Progard-3(由Intervet B.V.Boxmeer，荷蘭獲得)是一種包含3種不同的活的減活的病毒的凍干的疫苗。對(duì)于四種疾病，涉及到十五種不同的疫苗/組合。例如，用于狗的Progard-5(由Intervet B.V.Boxmeer，荷蘭獲得)是一種包含4種不同的活的減活的病毒的凍干的疫苗。這意味著一個(gè)大的貯存量。明顯地需要解決這一問(wèn)題的方法。在疫苗產(chǎn)生領(lǐng)域中所遇到另一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題是實(shí)際冷凍-干燥方法的空間-占用特點(diǎn)。在十分小的體積中濃縮疫苗材料達(dá)十分高的劑量是不可能的。因此，用于經(jīng)典的冷凍干燥的包含若干疫苗劑量藥水瓶總是包含比較大的體積的液體。冷凍-干燥必需的是與真空接觸的這一液體的大尺寸的表面。因此，因僅被冷凍的沉淀的頂端與真空接觸，所以總是在具有寬底的比較大的瓶子中干燥疫苗。這些瓶子有典型地5厘米高，同時(shí)，需要附加的2厘米高，用于在冷凍-干燥期間松散地放置在頂端上的橡皮塞。當(dāng)然，這意味著在冷凍-干燥裝置中冷凍的材料對(duì)空的空間的比率是極端低效能的。這依次導(dǎo)致高成本-低效的產(chǎn)生方法。解決這一問(wèn)題是非常合乎需要的。此外，因?yàn)樗鋬龅某恋砜偸遣坏?0％(在大多數(shù)情況下僅25％)與真空直接接觸，所以冷凍-干燥是十分耗時(shí)的。在冷凍-干燥期間疫苗組分被保持僅恰好在冷凍-點(diǎn)之下，因?yàn)橐云渌绞秸舭l(fā)液體需要更多時(shí)間。然而，就在低于零度的溫度下的干燥期幾乎不可避免地導(dǎo)致滴度的降低。本專利技術(shù)通過(guò)提供包含一種或多種凍干的疫苗組分的疫苗容器給出一種直接解決上述問(wèn)題的方法，其特征在于在其中所說(shuō)的疫苗組分在兩個(gè)或更多個(gè)凍干體中存在，至少一個(gè)所說(shuō)的凍干體是凍干球體。凍干體被理解為凍干材料，通常在具有凍干材料的藥水瓶中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典的餅狀物為一種這樣的凍干體。凍干球體也被理解為一種這樣的凍干體。在一可能的實(shí)施方案中，按照本專利技術(shù)的疫苗容器包含作為一個(gè)凍干體的一種經(jīng)典的餅狀物和作為另一個(gè)凍干體的凍干球體。按照本專利技術(shù)的疫苗容器具有這樣一種優(yōu)點(diǎn)，它提供了解決冷凍-干燥后無(wú)法預(yù)言滴度損失的問(wèn)題。這可以容易地舉例說(shuō)明如下對(duì)于包含例如1000劑量的疫苗組分的疫苗容器的制備，用900劑量的估計(jì)的滴度制造一種經(jīng)典的餅狀物疫苗組分。為了最后獲得1000劑量的疫苗容器，首先在冷凍-干燥之后測(cè)定滴度。接著，用例如冷凍-干燥后估計(jì)的10劑量的產(chǎn)生凍干球體。其中，也測(cè)定冷凍-干燥之后的準(zhǔn)確的滴度。如果餅狀物的滴度變成850劑量，凍干球體的是10劑量，則向具有凍干的餅狀物的藥水瓶中提添加15個(gè)凍干球體足夠得到所要求的精確的滴度。其也能由下列實(shí)施例說(shuō)明對(duì)于包含例如1000劑量的疫苗組分本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
包含一種或多種凍干的疫苗組分的疫苗容器，其特征在于所說(shuō)的疫苗組分存在于兩個(gè)或多個(gè)凍干體中，至少一個(gè)所說(shuō)的凍干體是凍干球體。

【技術(shù)特征摘要】
EP 1996-3-7 96200621.91.包含一種或多種凍干的疫苗組分的疫苗容器，其特征在于所說(shuō)的疫苗組分存在于兩個(gè)或多個(gè)凍干體中，至少一個(gè)所說(shuō)的的凍干體是凍干球體。2.按照權(quán)利要求1的疫苗容器，其特征在于所說(shuō)的凍干體是凍干球體。3.按照權(quán)利要求1或2的疫苗容器，其特征在于至少一個(gè)凍干體包含一個(gè)單一疫苗組分。4.按照權(quán)利要求1-3的疫苗容器，其特征在于每一個(gè)凍干體包括一個(gè)單一疫苗組分。5.按照權(quán)利要求1-4的疫苗容器，其特征在于疫苗組分源于兩種或多種病原體。6.按照權(quán)利要求1-5的疫苗容器，其特征在于所說(shuō)的凍干球體具有范圍在1和10...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：ATM維爾德比克，HA米德?tīng)柋瓤?/a>，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿克佐諾貝爾公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：NL[荷蘭]