干粉吸入組合物的制備方法技術

本發明專利技術提供了干粉吸入組合物的制備方法，所述的組合物包括藥物上可接受的顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒。本發明專利技術還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及、組合物及其應用。本專利技術組合物的特征在于劑量均勻性、可靠性和藥物的均勻分散性。
技術介紹
當一種藥物的相對含量小于另一種藥物時，制備顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒的三元混合物存在特定的難題。難以制備均勻的混合物。此外，少量藥物有時可能與惰性載體粘合，從而可能影響在例如通過干粉吸入器(DPI)裝置轉運制劑時患者可利用的藥物量。在這類裝置中，將包括一種或多種活性組分和諸如乳糖這類惰性載體的組合物的計量劑量調配入通過患者吸氣作用產生的氣流中。藥物和載體被夾帶在這種氣流中，其中僅細藥物顆粒可以進入肺的深部(藥物的作用部位)，惰性賦形劑沉積在口腔或肺上區中。高度有效的吸入藥物的精確計量產生了特定的問題，因為組合物中藥物的量相對于載體的量而言常常特別小(對50份載體而言藥物小于1份)。這種情況以通常對患者給予低于60微克劑量的藥物福莫特羅為典型(劑量可以小至6微克)。因此，需要生產均勻且可以用于合適的干粉吸入器的三元混合物的生產方法以得到組合物中的多種藥物的劑量均勻性、可靠性和均勻分散性。專利技術概述已經發現可以通過按照本文所述的特定方式混合特定比例的藥物與載體得到特征在于劑量均勻性、可靠性和藥物均勻分散性的干粉制劑。因此，本專利技術提供了，所述的組合物包括藥物上可接受的顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒，其中第二種藥物與載體之比小于第一種藥物與載體之比。該方法的特征在于將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合，將所得的第一種混合物與基本上全部的第二種吸入藥物顆粒混合，得到一種混合物。將第一種吸入藥物顆粒的剩余部分與第二種混合物混合而得到所需的干粉吸入組合物。本專利技術還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。本專利技術還提供了治療有效量的本專利技術組合物的給藥方法，用于治療對選擇的藥物起反應的疾病。專利技術詳述本專利技術提供了，所述的組合物包括載體以及第一種和第二種顆粒藥物。該方法的特征在于將載體與第一種吸入藥物的第一部分混合，將所得的混合物與基本上全部的第二種藥物混合而得到預混合物，然后將第一種吸入藥物的剩余部分與所述的預混合物混合而得到所需的干粉吸入組合物。本專利技術還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。本文參照的專利、公開申請和科學文獻確立了本領域技術人員的知識并將它們的全部內容引入本文作為參考，就如同將這些文獻特別和分別引入作為參考。本文引入的任何參考文獻與本說明書的具體教導之間的任何矛盾應以有利于后者的方式得到解決。同樣，現有技術中認可的對措詞或術語的定義與本說明書中教導的對措詞或術語的定義之間的任何矛盾也應以有利于后者的方式得到解決。除非另有說明，本文所用的技術和科學術語具有本專利技術涉及的本領域技術人員通常所理解的含義。本文參考了本領域技術人員所公知的各種方法和材料。闡述藥理學一般機理的標準參考書包括Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學基礎》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以將本領域技術人員公知的任何合適的物質和/或方法用于實施本專利技術。不過，描述了優選的物質和方法。除非另有說明，下文描述和實施例中涉及的物質、試劑等獲自商品來源。將本說明書、無論是在過渡性術語還是在權利要求主題中所用的術語″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解釋為開放式含義。即將這些術語解釋為與術語″至少含有″或″至少包括″同義。當用于方法的上下文中時，術語″包括″指的是該方法至少包括所述的步驟，而還可以包括其它步驟。當用于化合物或組合物的上下文中時，術語″包括″指的是化合物或組合物至少包括所述的特征或成分，而還可以包括其它特征或成分。除非另有清楚的說明，本說明書中所用的單數形式″一種(a)″、″一種(an)″和″所述的(the)″還特別包括該術語涉及的復數形式。本文所用的術語″約″指的是近似、在...附近、大約或大約在。當術語″約″與數值范圍聯用時，它改變的是擴展所述上限與低于所述下限的范圍。一般來說，本文所用的術語″約″改變所述數值上限和下限的變化在20％。除非另有特別的說明，本文所用的措詞″或″以″和/或″中的″包括″含義使用，而不以″兩者之一/或″中的″排他″含義使用。下文詳細涉及本專利技術的具體實施方案。盡管結合這些具體實施方案描述了本專利技術，但是可以理解這類具體實施方案并非用來限定本專利技術。相反，可以包括另外的選擇、改變和等同技術方案，它們均包括在如待批權利要求中所定義的本專利技術實質和范圍內。在下文的描述中，列舉了大量詳細內容以便對本專利技術提供充分的理解。可以不使用這些具體描述中的某些或全部來實施本專利技術。在其它情況中，為了不干擾對本專利技術的理解，沒有詳細描述眾所周知的方法操作。本專利技術的一個方面提供了，包括下列步驟將第一種吸入藥物顆粒的第一部分與載體混合成第一種混合物；此后將第一種混合物與第二種吸入藥物顆粒混合成第二種混合物；并將第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合形成干粉吸入組合物。在該方面中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。在該方面的一個實施方案中，第一種藥物的第一部分小于第一種藥物總量的一半，而在其它實施方案中，第一種藥物的第一部分小于載體總量的2％重量/重量。盡管不希望受到理論約束，但是認為提供沉積均勻性、可靠性和劑量均勻性的本專利技術的關鍵方面在于第一種藥物的第一部分在與載體混合時在載體上產生單層。在一個實施方案中，第一種藥物的第一部分包括足以在顆粒載體上產生第一種藥物單層的用量。可以使用如下等式計算在載體上形成緊密壓縮的第一種藥物單層的藥物用量 其中D和d分別為載體和第一種藥物的體積中數直徑(VMD)。因此，就具有約57.5微米VMD的載體和約1.44微米VMD的第一種藥物而言，C分鐘≈0.1％(w/w)。因此，例如在摻合2.15克第一種藥物與47.72克顆粒載體的過程中，加入的第一種藥物的第一部分可以約為0.04772克。在某些實施方案中，使用幾何混合法加入第一種藥物的第一部分。用于本專利技術的顆粒載體的代表性的非限制性實例包括、但不限于乳糖、葡萄糖或羥基乙酸淀粉鈉顆粒。在某些實施方案中，顆粒載體為乳糖。在某些情況中，顆粒乳糖為α乳糖一水合物。一般來說，乳糖的顆粒大小應使其可以夾帶在氣流中，而不會沉積在肺的關鍵靶部位。因此，在某些實施方案中，不包括具有小于40μm平均顆粒大小的乳糖。使用激光散射測定顆粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。顆粒載體具有約50-約250μm的VMD。在該范圍內，本專利技術得到的組合物的載體顆粒可以具有約50-約60μm或約60-約90μm或約90-約150μm的VMD。本文所用的對可變數值范圍的描述用以表述可以使用適用于該范圍內的任意數值的變量實施本專利技術。因此，就本身不連續的變量而言，該變量可以等于所述數值范圍中的任意整數值，包括范圍的端值。類似地，就本身連續的變量而言，該變量可以等于所述數值范圍中的任意實際值，包括范圍的端值。作為實例，就屬于本身不連續本文檔來自技高網...

【技術保護點】
干粉吸入組合物的制備方法，包括下列步驟：（ａ）將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合成第一種混合物；（ｂ）將所述的第一種混合物與第二種吸入藥物顆粒混合成第二種混合物；和（ｃ）將所述的第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒 的第二部分混合成干粉吸入組合物；其中在得自步驟（ｃ）的干粉吸入組合物中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。

【技術特征摘要】
GB 2002-8-21 02119512.11.干粉吸入組合物的制備方法，包括下列步驟(a)將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合成第一種混合物；(b)將所述的第一種混合物與第二種吸入藥物顆粒混合成第二種混合物；和(c)將所述的第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合成干粉吸入組合物；其中在得自步驟(c)的干粉吸入組合物中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。2.權利要求1所述的方法，其中在干粉吸入組合物中，第一種吸入藥物顆粒的第一部分小于第一種吸入藥物顆粒總量的一半重量/重量。3.權利要求1所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒的第一部分小于載體總量的2％重量/重量。4.權利要求1所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒的第一部分足以在載體上產生第一種吸入藥物顆粒的單層。5.權利要求1所述的方法，其中所述的載體為乳糖。6.權利要求1或5所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒為抗炎類固醇或其藥物上可接受的衍生物。7.權利要求1、5或6所述的方法，其中吸入藥物顆粒為布地奈德或其藥物上可接受的衍生物。8.權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：曾憲明，
申請(專利權)人：諾頓希爾思凱爾有限公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]