小檗堿9位偶合膽酸新衍生物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及式(I)小檗堿9位偶合膽酸新衍生物及其制備方法，涉及制備本發明專利技術化合物的方法，以及本發明專利技術化合物作為藥物，尤其是在治療腫瘤中的應用。式(I)中R1是羥基、羰基；R2、R3是氫、羥基、羰基。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一類小檗堿衍生物的制備方法和在抗腫瘤治療中的應用。
技術介紹
自1擬6年Μ.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦從Xanthoxylonclava樹皮中首次提取到小檗堿以來，藥物學家研究發現小檗堿抗菌譜廣，有降血脂、降血糖、抗消化性潰瘍等藥理功效。中醫常用黃連、黃柏、三顆針等做清熱解毒藥物，其主要成分是小檗堿。1966年，日本藥局收集了鹽酸小檗堿和單寧酸小檗堿用于治療腸道感染。隨著深入研究，70年代日本學者提出小檗堿及其衍生物有抗腫瘤作用。近年，許多研究人員積極投入到小檗堿的開發應用上，研究認為小檗堿衍生物體內水解生成了季銨鹽，能進入腫瘤細胞，作為拓撲異構酶抑制劑抑制腫瘤細胞DNA復制。由于小檗堿腸吸收效果較差，對其生物利用度有一定影響小檗堿溶于水，難溶于眾多有機溶劑，副作用小。由于處理方法不同，可得到季銨式、醛式和醇式三種不同形式的小檗堿，其中以季銨式最穩定。為了提高小檗堿類衍生物抗腫瘤活性，同時增強穩定性和脂溶性，增加生物利用度，盡可能的降低其毒副作用，對有較強水溶性的小檗堿進行結構修飾研究，能有效的將所需量的小檗堿類藥物傳遞到靶組織。通過肝靶向給藥技術將化學治療藥物選擇性的投放于肝臟，能夠減輕或避免其全身的毒副作用。膽酸是內源性的肝細胞特異性的天然配基，是目前唯一的口服肝靶向藥物載體，有較好的生物兼容性，通過主動轉運途徑由腸道吸收進入肝臟，具有高度的器官特異性和較高的轉運能力，因此，以膽酸為靶向載體不但能夠實現藥物的肝靶向，減少副作用， 而且能夠提高藥物的生物利用度。近年來，人們對以膽酸為載體的肝靶向藥物的研究不斷深入，文獻報道的有多肽、 降脂藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、降糖藥及硝酸酯類藥物等與膽酸結合的肝靶向藥物。細胞及動物等實驗研究表明，藥物與膽酸偶聯后，肝對藥物的吸收在不同程度上有所增加，一定程度上降低了藥物的毒副作用。Kramer等利用苯丁酸氮芥作為模型藥物與膽酸偶聯，將苯丁酸氮芥連接到膽酸的3位羥基，得到膽酸-苯丁酸氮芥偶合物，考察了偶合物的肝靶向性及抗腫瘤活性。結果表明，原藥對肝臟膽酸轉運體只有微弱的效應，而相應的膽酸偶合物強烈抑制了牛磺膽酸的肝吸收，說明偶合物與膽酸轉運體間有較強的相互作用。Monte等人將甘氨酸膽酸與順鉬偶聯形成甘氨酸膽酸-順鉬螯合物，體內試驗表明該螯合物能夠被腫瘤細胞吸收且吸收量明顯高于原藥。像天然膽酸一樣，能夠進人肝腸循環，增加原藥的小腸吸收及膽汁分泌，只有少量通過尿液排除。同時，也能有效抑制體外及體內腫瘤細胞的生長，具有一定的抗腫瘤活性，見。綜上所述，原藥與膽酸的偶合物具有膽酸的轉運特性，能增加藥物的肝吸收，達到靶向目的。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一類充分保持小檗堿抗腫瘤的藥理活性，提高藥物靶向性，解決其脂溶性差，靶向性差，生物利用度低等問題的小檗堿衍生物。本專利技術的另一目的是提供該類小檗堿衍生物的制備方法。為了完成本專利技術的目的，專利技術人進行了大量創造性的研究，在充發保持小檗堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其脂溶性差，靶向性差，生物利用度低，等問題，最終發現了可通過小檗堿與膽酸衍生物反應生成具有肝靶向的小檗堿衍生物本專利技術新的小檗堿衍生物用下述通式(I)表示權利要求1.所述的小檗堿衍生物用下述通式(I)表示2.根據權利要求1所述的小檗堿衍生物，其中札是羥基、羰基；1 2、1 3是氫、羥基、羰基t3.權利要求1所述的小檗堿衍生物的制備方法 其特征在于將式(II)所示的小檗堿4.權利要求1-5的化合物作為在制備抗腫瘤藥物中的用途。5.權利要求1-5的化合物作為制備用于治療腫瘤的藥品的活性成分的應用。全文摘要本專利技術涉及式(I)，涉及制備本專利技術化合物的方法，以及本專利技術化合物作為藥物，尤其是在治療腫瘤中的應用。式(I)中R1是羥基、羰基；R2、R3是氫、羥基、羰基。文檔編號C07J43/00GK102225961SQ20111010003公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月21日 優先權日2011年4月21日專利技術者何烏娜, 張寶友, 李慶勇, 趙騰飛, 鄧曉秋, 邱偉, 高文輕 申請人:東北林業大學, 李慶勇本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．所述的小檗堿衍生物用下述通式（Ｉ）表示：其中Ｒ１是羥基、羰基；Ｒ２是氫、羥基、羰基；Ｒ３是氫、羥基、羰基。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：李慶勇，何烏娜，邱偉，張寶友，趙騰飛，高文輕，鄧曉秋，
申請(專利權)人：東北林業大學，李慶勇，
類型：發明
國別省市：93