用于雌二醇與另一種類固醇物質共同給藥的透皮釋藥基質制造技術

本發明專利技術涉及一種用于雌激素及另一種類固醇物質共同給藥的基質型透皮貼劑，其中，所述基質由含Ｎ－乙烯基－２－吡咯烷酮的丙烯酸共聚物壓敏粘合劑、雌二醇、其它的類固醇物質以及任選性地滲透增強劑組成，同時雌二醇與其它類固醇從基質內釋出的通量分別不依賴于基質內其它類固醇及雌二醇的各濃度。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及透皮釋藥領域。具體而言，本專利技術涉及用于雌二醇與另一種類固醇物質共同給藥的基質型透皮貼劑(patch)，其中，由基質中釋放出的各類固醇的通量都不依賴于基質中其它物質的濃度。
技術介紹
基質型透皮貼劑是其中含有藥物并從聚合物基質內釋放出該藥物的那些制劑。所述基質通常由壓敏膠粘劑組成并且確定貼劑的基底表面(即與皮膚粘貼的表面)。當基質需釋放不止一種藥物時，從基質釋出的各藥物的通量分別取決于壓敏膠粘劑中其它藥物(或其它多種藥物)的濃度。這是由于，基質內各藥物的濃度會影響其它藥物(或多種藥物)在壓敏膠粘劑中的溶解性。EP A 89310350.7(公開于1990.4.1)描述了一種用于雌二醇和/或雌二醇酯給藥的透皮基質型貼劑。所述貼劑的壓敏膠粘劑成分是丙烯酸2-乙基己酯(EHA)與N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的共聚物。這種共聚物據稱可提供一種維持基質內相對高濃度的雌二醇同時無雌二醇結晶的方式。這種含NVP丙烯酸共聚物的膠粘劑采用競聚率極其不同的兩種單體，因此考慮到所有的實際需要，此類聚合物可能具有“嵌段共聚物”結構，同時存在相異的長鏈NVP和EHA微區。除了提及雌二醇酯可以用作藥物外，該專利申請并未提供有關基質內包含第二種不同的類固醇物質的建議及數據。專利技術公開本專利技術涉及一種用于雌二醇和另一種類固醇給藥的透皮貼劑，該貼劑包括 a)背層，和b)基質層，其中包括(ⅰ)含NVP的丙烯酸共聚物壓敏膠粘劑；(ⅱ)雌二醇；和(ⅲ)另一種類固醇物質，其中，所述的另一種類固醇物質從基質層釋放出的通量不依賴于基質層內的雌二醇濃度，同時雌二醇從基質層內釋出的通量也不取決于基質層內其它類固醇物質的濃度。本專利技術的另一方面是向需治療婦女提供一種激素替代療法的方法，該方法包括給所述婦女的皮膚施用上述貼劑。附圖簡述附圖說明圖1-12是下列實施例中的體外皮膚通量數據圖。實施本專利技術的方式在此所用的術語“透皮”是指經皮和經粘膜(例如經口含化)給藥，即藥物經完好的皮膚或粘膜擴散入循環內。術語“另一種類固醇”是指除雌二醇或雌二醇酯以外的其它類固醇物質。所述的其它類固醇的實例是但不限于黃體酮、乙酸炔諾酮、炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、睪丸素、甲基睪丸素及雄烯二酮。術語“通量”是指類固醇經每單位面積的體外釋放速率，該數據采用下列實施例中的方法來測定。術語“不依賴于”是指基質內每種類固醇的通量在基質內其它類固醇的濃度發生改變的同時并無顯著性變化。若有改變，通量的變化通常也在±35％的范圍內。基質的壓敏膠粘劑共聚物成分是一種含NVP的丙烯酸共聚物。所述NVP占5-50摩爾％同時另外的丙烯酸單體占40-95摩爾％。在丙烯酸共聚物膠粘劑中其它常用單體在上述
技術介紹
中已作描述。例如，EP A 89310350.7公開了一種NVP與EHA的共聚物。其中的EHA占共聚物的45-80摩爾％，優選55-70摩爾％，而NVP占共聚物的20-55摩爾％，優選30-45摩爾％。基質內雌二醇的含量為基質重量的約1-20％，優選約2-12％。所述另外的類固醇通常應占基質重量的1-20％，這取決于所用的具體類固醇。例如，當另外的類固醇為乙酸炔諾酮時，該類固醇物質通常為基質重量的10-8％，而當另外的類固醇為睪丸素時，通常它應為基質重量的1-10％。雖然雌二醇通量不依賴基質內其它類固醇濃度(反之亦然)的確切機理還不清楚，但可能是由于含NVP丙烯酸共聚物的“嵌段共聚物”結構導致各類固醇選擇地分布在特定的嵌段微區內并且它們自微區的釋放不依賴于其它的類固醇。除共聚物和類固醇物質以外，基質還可以含有一種或多種皮膚滲透增強劑。適用的皮膚滲透增強劑包括但不限于是飽和和未飽和的脂肪酸及它們的酯、醇類、甘油單酯、乙酸酯、二乙醇酰胺及N,N-二甲基酰胺；例如，油酸、油酸丙酯、十四烷酸異丙酯、單油酸甘油酯、單十二烷酸甘油酯、十二烷酸甲酯、十二烷醇、十二烷酰胺二乙醇酰胺以及它們的混合物。還可以采用飽和與不飽和的脫水山梨醇酯，諸如脫水山梨醇單油酸酯和脫水山梨醇單十二烷酸酯。其它在基質型貼劑中常用的添加劑也可在基質內存在。此類添加劑包括但不限于是增粘劑、充填劑或其它影響基質粘附特性的添加劑與減小皮膚刺激性的添加劑(例如甘油)、以及影響共聚物中的類固醇溶解性的添加劑。基質的配制可以是將膠粘劑(通常為溶液)、雌二醇、另外的類固醇、滲透增強劑(若需要)以及其它添加劑(若需要)按照適當的配比進行混合，再將混合物澆鑄在基襯上(例如脫模襯底(release liner))，干燥該澆鑄層以除去溶劑，并且將背層層壓在干燥的聚合物基質上。背層通常應為閉塞的。脫模襯底及背層材料都是透皮貼劑領域中所熟知的。本專利技術還進一步以下列實施例說明。這些實施例不以任何方式限制本專利技術。實施例實施例1(A)單含乙酸炔諾酮(NEA)的基質含乙酸炔諾酮(NEA,Schering AG，德國、柏林)的基質疊層制備如下。通過在預稱重鋁皿內稱重少量的膠粘劑溶液可確定EHA/NVP丙烯酸共聚物膠粘劑(TSR膠粘劑，Sekidui,Chemical Co．日本)的固體膠粘劑百分率。在70℃下的對流烘箱內過夜干燥以蒸發掉溶劑，再次稱重鋁皿。固體百分率的計算是將干重除以濕重并乘以100。在玻璃瓶內稱重已知量的TSR膠粘劑溶液。根據膠粘劑溶液的重量及固體膠粘劑的百分率可以計算出溶液中膠粘劑的含量。加入適當量的NEA和脫水山梨醇單油酸酯滲透增強劑(ARLACEL 80,ICI美國，Wilmington,Delaware)，從而得到如下表Ⅰ所示的多種組合物(制劑1-3)，所有百分量都以干重計。每個玻璃瓶都用瓶塞蓋緊并用實驗用膜密封(PARAFILM“M”,American National Can Company,Greenwhich,CT)，并且旋轉過夜。此后，將約8ml藥物/脫水山梨醇單油酸酯/TSR溶液分配于脫模襯底上(硅化聚酯脫模襯底，Release Technologies,Inc.,W.Chicago,Illinois)，并用空隙為10密耳的鑄刀進行澆鑄。將這種澆鑄混合物在70℃的對流烘箱內干燥15分鐘后得到厚度約為2.0密耳的干燥膜。隨后用橡膠輥將背膜(聚乙烯背膜，3M Carp.,St.Paul,Minnesota)層壓在干燥的膠粘劑膜上。該基質疊層用于進行如上所述的體外皮膚通量測定。采用改進的Franz擴散池來進行體外皮膚通量實驗。將熱分離的人體表皮膜切割成長方形條。上述基質疊層被切成表面積為0.71cm2的圓孔。將脫模襯底剝落并棄去后，將上述圓孔層壓在表皮膜的角質層表面。再將各片皮膚-穿孔基質的夾層置于分散池的供給室和接收室之間并且表皮側朝著接收室并夾緊固定。隨后在接收室內充入0.02％的疊氮化鈉溶液，并將池置于循環水浴中，校準該循環水浴以使皮膚表面的溫度保持在32±1℃。在預定的時間間隔時，收集接收室內的全部內容物以對藥物進行定量，隨后將接收室重新充入新鮮的接收介質，同時小心地除去任何在皮膚/溶液界面上出現的氣泡。按照下列公式計算出在任意時間t時每單位面積的藥物滲透累積量(Qt,μg/cm2)Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>其中，Cn是相應取樣時間接收樣品內的藥物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于雌二醇及另一種類固醇給藥的透皮貼劑，該貼劑包括： ａ）背層；和 ｂ）基質層，該基質層包括： （ｉ）含Ｎ－乙烯基－２－吡咯烷酮的丙烯酸共聚物壓敏膠粘劑； （ｉｉ）雌二醇；和 （ｉｉｉ）另一種類固醇物質，其中，所述的另一種類固醇物質從基質層釋放出的通量不依賴于基質層內的雌二醇濃度，同時雌二醇從基質層內釋出的通量也不取決于基質層內其它類固醇物質的濃度。

【技術特征摘要】
US 1996-7-19 08/683,8921．用于雌二醇及另一種類固醇給藥的透皮貼劑，該貼劑包括a)背層；和b)基質層，該基質層包括(ⅰ)含N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸共聚物壓敏膠粘劑；(ⅱ)雌二醇；和(ⅲ)另一種類固醇物質，其中，所述的另一種類固醇物質從基質層釋放出的通量不依賴于基質層內的雌二醇濃度，同時雌二醇從基質層內釋出的通量也不取決于基質層內其它類固醇物質的濃度。2．根據權利要求1的透皮貼劑，其中丙烯酸壓敏膠粘劑為N-乙烯基-2-吡咯烷酮與2-丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。3．根據權利要求2的透皮貼劑，其中，丙烯酸2-乙基己酯構成共聚物的45-80摩爾％，并且N-乙烯基-2-吡咯烷酮構成共聚物的20-55摩爾％。4．根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：V斯里尼瓦森，CD艾伯特，
申請(專利權)人：沃特森藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]