本發明專利技術公開了一種前列地爾脂質毫微球凍干注射劑及其制備方法，屬于藥品技術領域。前列地爾脂質毫微球凍干注射劑，它是由下述原料按重量份數比制備而成：前列地爾0.0005～0.1、中鏈油15～60、乳化劑3.0～35、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯8.5～48、甘油22、海藻糖20～200、環糊精20～300。本發明專利技術前列地爾脂質毫微球凍干注射劑復溶后粒徑小于100nm，可以采用無菌過濾的方式滅菌，克服了前列地爾熱不穩定的缺點，增加了產品的穩定性。同時由于脂質毫微球具有低于100nm的更小粒徑，更有利于前列地爾體內非RES組織分布，減少肺循環滅活和血液清除，有利于在體內長時間循環，適于心臟和腦神經外科疾病的治療。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種，該制劑主要用于注射給藥，用于心血管及腦神經外科疾病的治療，屬于藥品
技術介紹
前列地爾是一種療效確切的血管擴張藥，是一種人體生理物質，該藥品臨床上廣泛用于冠心病，脈管炎，腦血栓后遺癥，重癥肝炎，血栓病，勃起障礙癥的治療。對潰瘍性疾病，如糖尿病性潰瘍，肢末端缺血引起的潰瘍也有較好療效。前列地爾化學性質極不穩定，對水、熱不穩定，很容易降解。前列地爾體內靜脈給藥，血液經過肺循環一次可滅活90%以上，首過效應明顯，因此需要連續給藥。前列地爾對血管刺激性很強，直接使用前列地爾給藥，很多病人因為疼痛反應不能耐受，對臨床應用有較大限制。因此，本領域技術人員研究開發了一系列可以保護主藥穩定性和減少生理降解的新劑型，如采用α—環糊精包合技術制備的前列地爾包合物粉針，脂微球技術制備的前列地爾乳注射液，以及前列地爾脂質體技術等。環糊精包合雖可提高藥物體外穩定性，但在體內能被肺酶降解，對肺首過效應沒有明顯幫助。脂質體技術由于包封率較低，工業化困難，較少采用。使用脂微球技術，可在體內、外保護前列地爾藥物，減少主藥在體內血液循環首過效應，延長藥物作用時間，并具有靶向作用，減少藥物對血管產生的刺激性，臨床上取得了較好的效果，如已經上市的凱時前列地爾脂微球注射液等，以此技術申報的專利已有較多，如歐洲專利ΕΡ0097481，前列地爾脂肪乳制備方法。中國專利200610034259. 3， 前列地爾納米乳及其制備方法。中國專利200410021253. 3，前列地爾凍干乳劑及其制備方法，中國專利200710011921. 8，一種供靜脈輸液用的前列地爾乳劑及其制備方法。中國專利 200910058187. X，一種穩定的前列地爾注射乳劑及其制備方法。中國專利200910091207. 3， 一種前列地爾注射液制備方法。中國專利2008100646Μ. 5，一種前列地爾脂肪乳劑的無菌制劑的制備方法等等。中國專利200410021253. 3，前列地爾凍干乳劑及其制備方法，上述的專利技術方案都是關于制備前列地爾亞微乳劑(脂微球)的，其乳劑處方中，油相基本使用包括大豆油等長鏈甘油三酸酯，乳化劑使用磷脂為主的乳化劑，最終得到的乳劑粒徑一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范圍，在這些專利公開的內容中，其粒徑都在150nm 以上，按照目前本領域公知的知識，可以判定制備的乳劑屬于亞微乳(脂微球)范疇。上述前列地爾專利技術方案均沒有揭示出本專利技術的制備低于IOOnm乳劑驚奇的技術效果。亞微乳注射液滅菌方法主要包括熱壓滅菌和完全無菌操作，無菌過濾方法不能使亞微乳所有乳滴微球通過濾膜，即使在正壓下大粒徑乳滴擠過濾膜，也有可能因此破壞乳劑系統，因此， 工業化生產不能采用過濾除菌方式進行亞微乳滅菌。完全無菌操作在工業上應用具有較大難度，對于含有營養成分的乳劑來說，被細菌污染可能性非常大，產品保障系數較低，所以熱壓滅菌是亞微乳常見、可靠的滅菌方式。由于前列地爾極不耐熱，使用熱壓滅菌可能使產品全部降解，即使采用短時高溫方法，產品也將產生可能高達60%降解物，而且由于高熱產生的磷脂降解物繼續影響主藥穩定性，使產品保質期縮短，如現在已經上市的產品就是采用這樣的方式生產，所表現出的產品技術缺陷已經極大影響了產品的臨床應用。中國專利 201010168597. 2，一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法，其公開的技術方案中雖然部分涉及到本專利注射油和乳化劑、凍干保護劑環糊精和糖，但該專利內容只涉及到了傳統脂肪乳和亞微乳劑的配方和制備工藝，屬于普通乳劑，未涉及到制備低于IOOnm脂質毫微球配方和工藝，盡管說明書提到其粒徑范圍從50-500nm，但從闡述的技術方案和實施例看，其乳劑粒徑不可能小于lOOnm，其專利技術說明書公開的實際乳液粒徑基本超過了 lOOnm， 實施例1公布的技術方案粒徑雖為85nm，但其內容顯示采用橄欖油和大豆磷脂配方高壓均質法制備，根據制備乳劑常識，這個技術方案屬于制備普通乳劑方案，不可能制備出小于 IOOnm粒徑的乳劑。該專利公開的實施例技術方案基本是傳統脂肪乳和亞微乳普通乳劑處方常用的中長鏈甘油三酸酯和磷脂的組合，沒有一例實施例涉及到大豆磷脂與HS15或磷脂與其他表面活性劑的組合乳化，很難形成IOOnm以下乳劑。另外，對于凍干保護劑如何保護制備的乳劑保持復溶后小粒徑，按照其專利所述，采用糖類和環糊精，但其技術方案中加入的環糊精只是起到包合可能泄露的前列地爾作用，由于加入量較低(最大0. 3%)而很難起到凍干保護作用，這樣的技術方案不能達到保持粒徑的有效效果。該專利乳劑的制備必須要通過高壓均質外部獲得能量的方法得到，乳劑體系屬于熱力學不穩定系統，該專利的技術方案只適合于制備粒徑超過IOOnm以上的亞微乳(脂微球)等普通乳劑制劑。中國專利中為本專利技術人之前申報的專利，通過中鏈油和磷脂、HS-15復配，可以達到IOOnm以下毫微球的粒徑，但是由于是水溶液的緣故，其主藥穩定性和運輸、貯藏仍然受到影響，應用有一定的局限性，該專利沒有涉及到其凍干制劑配方。本專利技術人的中國專利201010101968. 5，前列地爾納米粒制劑及其制備方法，是關于經皮給藥的外用制劑，不同于本專利技術的內容和目的。目前已有的乳劑類公知技術中，載藥脂肪乳按照粒徑大小主要包括亞微乳和納米脂肪乳或微乳，亞微乳也稱為脂微球(LM)，按照中國藥典二部(2010版)等文獻分類，乳粒粒徑大于lOOnm，通常分布在200-500nm，屬于普通乳劑范疇，是熱力學不穩定體系，制備一般需要有外加能量參加，納米脂肪乳也稱為脂質毫微球(LN)，即脂質納米球，是微乳的一種，乳粒粒徑在IO-IOOnm之間，大多在50nm以下，屬于熱力學穩定體系，一般制備不需要能量參加，其配方通常由主藥、油相、乳化劑和輔助乳化劑組成，它對油相、乳化劑、助乳化劑和工藝具有特殊要求。兩者的配方、工藝、理化性質、體內組織分布和藥效具有明顯區別。 而凍干乳一般主要涉及到復溶后粒徑和物理穩定性的保持，在復溶時溶液避免或減少油滴聚集是保持乳劑物理穩定性的關鍵，凍干保護劑主要起到通過增加油滴間空間位阻或改變油滴表面電位而達到阻止油滴聚集作用，一種物理穩定良好的凍干乳通常只對應范圍較窄的凍干保護劑種類和比例，如果一旦發生油滴聚集，乳劑基本就被破壞了，一般凍干乳都有粒徑增大趨勢。目前已經公開的前列地爾凍干乳劑專利主要涉及脂肪乳和亞微乳劑等普通乳劑范疇，未見有涉及到微乳或毫微球凍干制劑，而其凍干保護劑主要為糖類物質，種類繁多，但針對一種乳劑配方很難都實現保護乳劑粒徑作用，沒有揭示出凍干保護劑實質上
技術實現思路
。綜上，上述已經公開的專利技術方案，沒有涉及到前列地爾脂質毫微球凍干注射劑技術方案，沒有揭示出本專利技術的技術方案
技術實現思路
本專利技術針對上述現有技術存在的問題而提供一種，其復溶后粒徑小于lOOnm，可以采用無菌過濾后凍干制備，增加了產品的穩定性，同時由于脂質毫微球具有低于IOOnm的更小粒徑，更有利于前列地爾體內非RES組織分布，減少肺循環滅活和血液清除，有利于在體內長時間循環，適于心臟和腦神經外科疾病的治療。本專利技術前列地爾脂質毫微球凍干注射劑的技術方案如下一種前列地爾脂質毫微球凍干注射劑，其特征在于由下述組分本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１． 前列地爾脂質毫微球凍干注射劑，其特征在于由下述組分按重量份數比制成：前列地爾 ０．０００５～０．１中鏈油 １５～６０乳化劑３．０～３５聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 ８．５～４８甘油 ２２海藻糖 ２０～２００環糊精２０～３００。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：董英杰，艾莉，王會芳，李樂，劉茁，鄒曉峰，韓亞男，
申請(專利權)人：遼寧萬嘉醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：21
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