提高藥物溶出度的組合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及提高藥物溶出度的組合物及其制備方法，特別是一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物通過采用固體分散體技術、包合物技術或加入表面活性劑提高了普拉格雷及其鹽在較高pH值條件下的溶出度。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及通過采用固體分散體技術、包合物技術或表面活性劑技術提高了普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度的組合物及其制備方法。
技術介紹
普拉格雷(prasugrel)，其化學名為 5_ (2-cyclopropyl-l-(2-f IuoroPHenyl) _2_ oxoethyl)_4，5,6,7-tetrahydrothienopyridin-2-yl acetate.分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44。普拉格雷(prasugrel)是一種口服的血小板抑制劑，抗凝血藥物。本品最初開發用于需要經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置人術的患者。研究結果顯示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡，明顯降低支架內血栓風險。禮來公司于2006年申請了普拉格雷鹽酸鹽的相關專利(US20080166893)，并在專利中提出了給藥方案。目前，鹽酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在歐洲，美國上市，其規格為5mg、10mg，菱形片，在PH 1 4中微溶，PH 5中極微溶，PH 6 7中不溶， 單次負荷劑量60mg，IOmg維持劑量，同時每天還應服用75 325mg阿司匹林。鹽酸普拉格雷在較高的胃內PH下同堿基相比，有較高的生物利用度。根據FDA-review相關報道，單獨服用鹽酸普拉格雷或普拉格雷堿基時，生物利用度相近；當同服PPI或吐受體拮抗劑合用時，胃內PH升高，普拉格雷堿基的生物利用度明顯低于鹽酸鹽。由鹽酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH 1 7中溶解性均比鹽酸鹽差，而脂溶性堿基較鹽酸鹽較強。所以如果提高堿基的生物利用度，可以提高堿基在不同PH下的溶出度。固體分散體是指藥物以分子、膠態、無定形、微晶等狀態均勻分散在某一固態載體物質中所形成的分散體系。采用固體分散體技術可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。固體分散體為中間產物，可以根據需要進一步制成膠囊劑、片劑等，有利于藥物制劑的進一步工業化生產。表面活性劑具有既親水又親油的兩親性，通過改善藥物的潤濕性，防止藥物粒子聚結，以及膠束增溶作用，可提高疏水性藥物的溶出度，從而提高藥物的生物利用度。表活劑的種類大體可以分為四類，陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，兩性表面活性劑以及非離子型表面活性劑。包合物是指一種藥物分子結構被全部或部分包合入另一種物質的分子腔中而形成的獨特形式的絡合物。包合作用主要是一物理過程，形成條件取決于兩分子間的范德華力，分散力，偶極子間引力。制備包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法等。具有包合性能的物質主要有環糊精、環糊精衍生物和尿素等。環糊精常見的為α、β和Y三種。環糊精包合技術在藥劑學中的應用日益廣泛，主要用于有效增加難溶性藥物溶解度，增加不穩定性藥物的穩定性，掩蔽藥物刺激性氣味等。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、晶體、或無定型的形式存在于組合物中，其中所述藥物組合物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度；所述的溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高；所述的PH范圍為1.0 < PH彡7.0 ；所述的組合物含有表面活性劑；所述的普拉格雷及其鹽以包合物形式存在，所述的包合物含有環糊精及其衍生物，所述的環糊精選自⑶或HP-β-⑶，優選⑶，其中普拉格雷及其鹽同⑶的質量比為1 0. 5 1 30，優選1 1 1 15，更優選1 1 1 5。所述的普拉格雷及其鹽以固體分散體形式存在，其中所述的組合物還含有親水性載體材料，該親水性載體材料選自聚維酮(PVP)類、聚乙二醇類、甘露醇、纖維素類和/或環糊精及其衍生物，優選PVP類、纖維素類和/或甘露醇，更優選PVP類，最優選PVP-K12或 PVP-K30;其中普拉格雷及其鹽同載體材料的重量比選自1 1 1 20，優選1 1 1 10，更優選1 3 1 5 ；所述的藥物組合物為固體制劑，其特征為(1)藥物的粒徑范圍90%的藥物粒徑小于等于75 μ m ；(2)在制劑中含有一定量的表面活性劑。其中所述的粒徑范圍小于等于50 μ m ；所述的粒徑范圍小于等于10 μ m，優選小于等于5 μ m ；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽，吐溫類、司盤、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，優選十二烷基硫酸鈉、膽鹽或\和泊洛沙姆，更優選十二烷基硫酸鈉；其中普拉格雷及其鹽同表面活性劑的質量比小于等于1 20，優選小于等于1 10，更優選小于等于1 2;所述的固體制劑包可含填充劑，所述的填充劑選自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、乳糖或\和磷酸氫鈣。，優選甘露醇與微晶纖維素的組合物；所述的固體制劑包含潤滑劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉或\和膠態二氧化硅，優選膠態二氧化硅、硬脂酸鎂的組合物；按固體制劑的重量為100%計，所述的膠態二氧化硅的重量百分比為0% 5(%，優選0(% 3%，更優選0% 2%;按固體制劑的重量為 100%計，所述的硬脂酸鎂的重量百分比為0. 5% ；本專利技術的另目的在于提供一種制備所述的包合物的方法，該方法選自共沉淀法、 捏合法、超聲法、冷凍干燥法或噴霧干燥法優選共沉淀法、捏合法或冷凍干燥法，更優選共沉淀法或捏合法；其中采用的包合材料為環糊精及其衍生物，優選β-CD及其衍生物，最優選 β -CD ；本專利技術的另一目的在于提供一種制備所述固體分散體的方法，其選自溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或研磨法，優選溶劑法或研磨法，更優選溶劑法；其中所述溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，優選丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更優選丙酮或/和乙醇。單純的采用藥物微粉化處理后發現，藥物在ΡΗ4. 5，ΡΗ6. 8條件下溶出度有所提高，但是與鹽酸鹽微粉化制劑相比仍有差距，故需采用其他的方法。本專利技術目的通過以下技術方案實現的1、固體分散體制備本專利技術所提及的親水性載體材料包括PVP類，聚乙二醇類，表面活性劑，甘露醇， 纖維素類和環糊精及其衍生物。PVP類材料，按照粘度不同，分為PVP-K12，PVP-K-17， PVP-K25, PVP-K29/32, PVP-K90, PVPP以及共聚維酮。被用作固體分散體的聚乙二醇，按照分子量的不同，分為PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性劑，按照所帶電荷分為陽離子型、陰離子型、兩性離子表面活性劑。其中，陰離子型號表面活性劑包含十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鈉，十六醇硫酸鈉，二乙基琥珀酸磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉以及膽鹽。非離子型表面活性劑包含司盤類，吐溫類，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。由于藥物溶解性差，制備固體分散體需采用非水溶劑。本專利技術對常用有機溶劑如 丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚進行了研究。(1)溶劑法制備固體分散體取載體材料和藥物投料比為1 1 1 20，分別加入適當有機溶劑攪拌溶解，溶液混合均本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、晶體、或無定型的形式存在于組合物中。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：岑均達，張春紅，張起，呂愛鋒，
申請(專利權)人：孫遠，
類型：發明
國別省市：32