本發明專利技術公開了一種以生物提取物京尼平為交聯劑制備殼聚糖包覆二苯乙烯類化合物的緩控釋微球及其制備方法。微球以殼聚糖與京尼平的交聯縮合物層為囊殼，包覆藥物3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇、紫檀茋、氧化白藜蘆醇或白皮杉醇，產品的藥物穩定性提高，并實現藥物緩控釋；囊殼在體內代謝后釋放的京尼平具有生物相容性、無細胞毒性等特點。本發明專利技術適用于京尼平交聯殼聚糖包覆3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇、紫檀茋、氧化白藜蘆醇、白皮杉醇及其它二苯乙烯類化合物的緩控釋微球及其制備，制備方法控制條件要求低，易于操作，微球品質均一，粒徑為0.1～100微米，微球表面為多孔型結構，囊殼對藥物的包封率為30～90%。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化工醫藥制備領域，具體地說是一種。
技術介紹
二苯乙烯類化合物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇(3，4’，5_三羥基二苯乙烯)、紫檀芪(3，5-二甲氧基-4’ -羥基二苯乙烯)、氧化白藜蘆醇0，4，3’，5’ -四羥基二苯乙烯)、白皮杉醇(3，4，3’，5’ -四羥基二苯乙烯)等，屬于活性非黃酮多酚類物質，廣泛存在于天然食物或植物中，大量的研究顯示它們具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、抗高血脂的作用，可用于真菌、濕疹、動脈硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌癥等疾病的預防和治療。由于以上二苯乙烯分子中分別含有不同數目的酚羥基，在空氣中易被氧化而導致產品的顏色和性能發生改變，降低了產品的穩定性，影響其作為藥物使用時藥效的發揮；而且酚羥基的存在也使該類化合物易受pH的影響，當其作為藥物或保健品與其它藥物復配時可能會發生復雜的變化，影響其有效地發揮療效。殼聚糖(Chitosan，CS)是具有生物黏附性和多種生物活性的天然高分子聚氨基多糖，進入體內可經多種酶生物降解，被生物體完全吸收；同時，殼聚糖還可以增加藥物對生物膜的通透性，有利于藥物在細胞內更好地發揮藥效。將殼聚糖制備為緩控釋微球作為一種良好的生物有機載體包覆藥物分子是藥物制劑中的一種新劑型，可以實現藥物的緩控釋、組織靶向、提高藥物穩定性等滿意的效果。現階段已有采用殼聚糖乳化交聯固化法制備緩控釋微球的技術，采用的交聯劑通常為醛類化合物，醛的羰基碳的正電性使得它對親核試劑的攻擊特別敏感，其特征反應是碳氧雙鍵的親核加成反應，而殼聚糖分子中帶有的氨基可以與醛的羰基碳發反應，將殼聚糖與醛連接在一起，從而形成交聯網絡。以往常用的交聯劑有甲醛、乙二醛、戊二醛等，甲醛的活性高，但交聯物經體內代謝后釋放出的甲醛毒性較大，乙二醛的兩個醛基直接相連，與殼聚糖形成的交聯物具有更緊密的結晶結構，得到的微球的硬度大，不適合做藥物的包覆，戊二醛的兩個醛基之間間隔三個亞甲基，交聯之后由于交聯點的束縛和空間位阻效應，形成的交聯物的強度低于乙二醛與殼聚糖的交聯物，更適合做藥物的載體。如本申請人的專利號為2009100751 . 3的中國專利技術專利，就公開了一種“殼聚糖包覆藥物緩釋微球及其制備方法”，涉及以白藜蘆醇為芯藥、以殼聚糖和戊二醛的縮合物為囊殼的緩釋微球藥及其制備方法。該專利中以戊二醛做交聯劑制備的微球強度適中，但由于戊二醛具有人體細胞毒性，盡管制備過程中對微球進行了徹底的清洗以除去微球表面殘留的戊二醛，但微球進入人體經酶代謝后仍會釋放出戊二醛，對人體有害所以其應用受到一定的限制。京尼平是傳統中藥杜仲的活性成分之一，是從京尼平甙中分離、提純而獲得的天然產物，屬環烯醚萜類雜環化合物，常被作為一種消炎利膽藥應用于治療各種肝膽疾病 (可以促進膽汁的分泌)和感染癥狀。京尼平具有羥基、羧基以及縮醛(隱藏的醛基)等多個活性官能團，在一定條件下可以與殼聚糖發生縮合反應形成交聯網絡。與傳統交聯劑相比，天然生物提取物京尼平與殼聚糖形成的緩控釋微球進入人體后經酶代謝釋放出京尼平和殼聚糖，因兩者均具有良好的生物相容性且無任何細胞毒性，有利于殼聚糖緩控釋劑型在生物醫學領域中的應用。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題，就是要提供一種，利用殼聚糖為基材，天然生物提取物京尼平作為交聯劑，包覆二苯乙烯類化合物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇、紫檀芪、 氧化白藜蘆醇或白皮杉醇中的一種。在微球的制備過程中用天然生物交聯劑京尼平作為交聯劑，形成的殼聚糖緩控釋微球對人體無毒，明顯提高了所包覆化合物的穩定性，同時實現了緩控釋目的；本專利技術所提供的制備方法控制條件要求低，易于操作，所制備的緩釋微球品質均一，囊殼對二苯乙烯類化合物的包封率為30% 90%。本專利技術為解決上述的技術問題，是通過以下的技術方案實現的一種生物提取物京尼平交聯殼聚糖包覆二苯乙烯類化合物的緩控釋微球，所述微球為核-殼結構，其中核為被殼包覆的二苯乙烯類化合物，其特別之處在于所述殼為殼聚糖與天然天然提取物京尼平的交聯縮合物層。所述微球為球形，微球粒徑為0. 1 100微米，微球表面為多孔型結構。作為本專利技術的一種限定，所述二苯乙烯類化合物為3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇、紫檀芪、氧化白藜蘆醇或白皮杉醇中的一種。制成所述緩控釋微球有效成分的原料包括以下質量或體積份數組成 殼聚糖重量份數3 — 20，二苯乙烯類化合物重量份數0. 1— 5，京尼平重量份數1，分散介質體積份數1000-3000 ；上述重量份數與體積份數的比例關系為克毫升。本專利技術還提供了上述緩控釋微球的制備方法，該制備方法按照以下的步驟順序進行(1)殼聚糖溶液的配制2 36%的乙酸溶液、殼聚糖混合攪拌均勻，靜置待氣泡消去，制得殼聚糖重量與所取溶液體積之比濃度為1 6% (單位是g/mL，或kg/L)的殼聚糖溶液A ；(2)京尼平溶液的配制分別取蒸餾水與京尼平，將京尼平加入到蒸餾水中，10 60 °C下攪拌0.5 4 h，降至室溫，制得濃度為0. 1 m (單位是g/mL，或kg/L)的京尼平溶液B ；(3)化合物溶解二苯乙烯類化合物用醇類溶劑溶解，然后加入到殼聚糖溶液A中，混合均勻，得混合溶液C;其中醇類溶劑與二苯乙烯類化合物的體積重量比為1 5:1，單位是mL / g或L / kg ；(4)乳化制備緩控釋微球將C加入到含乳化劑的分散介質中，攪拌，調節混合物的溫度以得到混合均勻的混合液D ；其中乳化劑的重量份數為分散介質的0-10% ；另取上述溶液B加入D中，固化1 12 h后，離心分離，乙酸乙酯清洗，抽濾，干燥，即得殼聚糖包覆二苯乙烯化合物的緩控釋微球。所用乙酸溶液濃度為1 36%，其與殼聚糖的體積重量比為16. 5 100毫升1克。所述乳化劑為 Span-80 (司盤-80)、Span-85 (司盤-85)、Twen-80 (吐溫-80)、 Twen-85(吐溫-8 loloxamer (泊洛沙姆)、0P_10 (烷基酚聚氧乙烯醚)中的一種或幾種的混合物。所述分散介質為大豆油、橄欖油、花生油、葵花油或液體石蠟中的一種或幾種的混合物。所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇中的一種或幾種的混合物。乳化制備緩控釋微球步驟(4)的反應溫度為0 60 °C。固化反應時間為1 12 h。(因為在制備微球的過程中，如果其他的因素(如溫度、 交聯劑用量等)不同時，在反應時間上會有很大的差別。如果溫度低了，反應時間就會相應的變長，反之則縮短，時間的長短是與其他影響因素相互聯系的，確定為1 12 h是合理的，能確保專利技術目的的實現。)在本專利技術的原料配比中以3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、白藜蘆醇、紫檀芪、白皮杉醇或氧化白藜蘆醇的一種為芯藥；殼聚糖是囊材，起到包覆芯藥的作用；生物提取物京尼平起到了交聯劑的作用，交聯劑是通過與殼聚糖發生化學反應從而將殼聚糖分子連接起來，從而使微球更牢固。本專利技術所由于采用了上述的技術方案，與現有技術相比所取得的技術進步在于 在微球的制備過程中用無毒的天然生物交聯劑京尼平替代了毒性較大的戊二醛，很大程度地降低了微球經口服后代謝物產生的毒性，使制備的微球更適于藥物劑型及保健品，該緩控釋微球明本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．一種生物提取物京尼平交聯殼聚糖包覆二苯乙烯類化合物的緩控釋微球，所述微球為核－殼結構，其特征在于：其中核為被殼包覆的二苯乙烯類化合物，所述殼為殼聚糖與天然提取物京尼平的交聯縮合物層。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張越，黃道偉，牛東杰，王博，
申請(專利權)人：河北科技大學，
類型：發明
國別省市：13
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