制備注射用替加環(huán)素的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于制藥領(lǐng)域，涉及制備注射用替加環(huán)素的方法，本發(fā)明專利技術(shù)的制備方法如下：1)替加環(huán)素或其鹽加可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍干機(jī)中，3)開啟降溫，待結(jié)晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽干，即得。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種固體狀態(tài)和液體狀態(tài)下穩(wěn)定性提高的替加環(huán)素的制造方法。
技術(shù)介紹
替加環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，為米諾環(huán)素的類似物，可用于對抗耐藥菌，并發(fā)現(xiàn)在其它抗生素治療失敗時仍有效。如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌等，其仍有活性。替加環(huán)素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環(huán)素不大穩(wěn)定，惠氏公司申請的專利CN200680021384. 9指出，替加環(huán)素難于制造，因為其易于降解(包含由大氣氧進(jìn)行氧化降解)且易形成差向異構(gòu)體。制劑注射用替加環(huán)素制備過程中，需要將替加環(huán)素溶解于經(jīng)氮氣噴射使氧含量低于5ppm且保持溫度在約2-8度的水中，及低溫和低氧的水中然后凍干，工藝非常復(fù)雜，生產(chǎn)成本昂貴。從PDR(Physicians' Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加環(huán)素制劑，商品名，TYGACIL 1代處方是替加環(huán)素50mg，水凍干除去。2代處方是替加環(huán)素50mg，乳糖 lOOmg，鹽酸調(diào)pH，水凍干除去。其中，1代處方是替加環(huán)素加水溶解后直接凍干。2代處方是替加環(huán)素加水溶解后，加鹽酸調(diào)PH，加入乳糖凍干。加入輔料乳糖后會使穩(wěn)定性變好，但乳糖來源于牛乳，可能會含有除不凈的蛋白質(zhì)，會使過敏反應(yīng)增加。過敏反應(yīng)是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的會造成生命危險。并且輔料乳糖一般僅用于制作口服制劑(參見藥用輔料手冊，化學(xué)工業(yè)出版社出版，P32，乳糖類別是，乳糖用于粉末吸入劑的稀釋劑，片劑和膠囊劑的稀釋劑)，并且做制劑的一般原則就是輔料越少越好。我們經(jīng)過實驗意外地發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素和鹽酸替加環(huán)素溶媒結(jié)晶會形成穩(wěn)定的晶型，溶于水后凍干，就變成無晶型的無定形態(tài)。我們按照這個原則，專利技術(shù)了簡單制備注射用替加環(huán)素和注射用鹽酸替加環(huán)素(晶體凍干制劑)的方法，具有制備簡單，穩(wěn)定性好的優(yōu)點ο
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種含有替加環(huán)素或其鹽的注射用無菌制劑的制備方法。 本專利技術(shù)的方法，可以使制劑質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用方便，成本低。本專利技術(shù)的制備方法如下1)替加環(huán)素或其鹽加可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍干機(jī)中，3)開啟降溫，待結(jié)晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽干，即得。其中，步驟1中可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環(huán)素或其鹽重量的20-200倍體積(g ml)。步驟3中降溫調(diào)節(jié)到-10到-60度，結(jié)晶析出后保持該溫度4-48小時，開啟真空將溶劑抽干的時間定為12-24小時。優(yōu)選的，步驟1中可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環(huán)素或其鹽重量的50-100倍體積(g ml)。步驟3中降溫調(diào)節(jié)到-20到-30度，結(jié)晶析出后保持該溫度12- 小時，開啟真空將溶劑抽干的時間定為12- 小時。最優(yōu)選的，本專利技術(shù)的注射用替加環(huán)素可以用以下方法制備而成方法1、稱取替加環(huán)素精制產(chǎn)物，按體積比(g ml)l 100加入丙酮中，攪拌溶解，除菌過濾，分裝于洗凈滅菌后的西林瓶中，每支裝5ml，放入凍干機(jī)中。開啟凍干機(jī)，然后緩緩降溫至-30度析出結(jié)晶，維持12小時至結(jié)晶析出完全，然后維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發(fā)干凈，然后緩緩升溫，繼續(xù)抽真空至溶劑全部揮發(fā)完，得產(chǎn)品。方法2、取替加環(huán)素精制產(chǎn)物，按體積比1 50加入異丙醇中，加熱至溶解，除菌過濾，分裝于洗凈滅菌后的西林瓶中，每支裝2. 5ml，放入凍干機(jī)中。開啟凍干機(jī)，然后緩慢降溫析出晶體，繼續(xù)降溫至-25度，維持12小時至結(jié)晶析出完全，然后維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發(fā)干凈，然后緩緩升溫，繼續(xù)抽真空至溶劑全部揮發(fā)完，得產(chǎn)品。以上制備過程均需在無菌室完成，溶劑均需經(jīng)除菌過濾后使用，使用的器皿均需無菌處理。本專利技術(shù)的制劑，每支含有替加環(huán)素或者替加環(huán)素鹽10_500mg。優(yōu)選的，每支制劑含有替加環(huán)素或者替加環(huán)素鹽25-100mg。更優(yōu)選的，每支制劑含有替加環(huán)素50mg或相當(dāng)于替加環(huán)素50mg的替加環(huán)素鹽。本專利技術(shù)所述的替加環(huán)素鹽選自鹽酸替加環(huán)素、醋酸替加環(huán)素、硫酸替加環(huán)素、甲磺酸替加環(huán)素、苯磺酸替加環(huán)素或乳酸替加環(huán)素。優(yōu)選為鹽酸替加環(huán)素。本專利技術(shù)的制劑，只含有替加環(huán)素的無菌粉或者替加環(huán)素鹽的無菌粉，不含有其它成分。以下通過實驗數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本專利技術(shù)的有益效果。我們經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素溶媒結(jié)晶會形成穩(wěn)定的晶型，但一旦溶于水后凍干， 就變成無晶型的無定形態(tài)，加速試驗結(jié)果顯示，替加環(huán)素溶媒結(jié)晶的固體穩(wěn)定性顯著好于凍干的無定形固體，見下表1表1、替加環(huán)素結(jié)晶凍干固體和普通凍干固體穩(wěn)定性比較(60度，5天)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
１．一種含有替加環(huán)素或其鹽的注射用無菌制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟：１）替加環(huán)素或其鹽加可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑溶解，２）溶液分裝到西林瓶中，放入凍干機(jī)中，３）開啟降溫，待結(jié)晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽干，即得。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種含有替加環(huán)素或其鹽的注射用無菌制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟1)替加環(huán)素或其鹽加可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍干機(jī)中，3)開啟降溫，待結(jié)晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽干，即得。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環(huán)素或其鹽重量的20-200倍體積；步驟3中降溫調(diào)節(jié)到-10到-60度，結(jié)晶析出后保持該溫度4-48小時，開啟真空將溶劑抽干的時間定為12-24小時。3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中可使替加環(huán)素或其鹽溶解的有機(jī)溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環(huán)素或其鹽重量的50-100倍體積步驟3中降溫調(diào)節(jié)到-20到-30度，結(jié)晶析出后保持該溫度12-M小時，開啟真空將溶劑抽干的時間定為12-24小時。4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟方法1、稱取替加環(huán)素精制產(chǎn)物，按體積比1 100加入丙酮中，攪拌溶解，除菌過濾，分裝于洗凈滅菌后的西林瓶中，每支裝5ml，放入凍干機(jī)中。開啟凍干機(jī)，然后緩緩降溫至-30 度析出結(jié)晶，維持12小時至結(jié)晶析出完全，然后維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發(fā)干凈...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙軍旭，路翠羅，
申請(專利權(quán))人：趙軍旭，
類型：發(fā)明
國別省市：13