一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應用技術

本發(fā)明專利技術涉及藥物制劑領域。為了增加尼莫地平水中的溶解度，目前國內外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有機溶媒，而有機溶媒總量高直接輸注時血管刺激性太大，且易引發(fā)靜脈炎等一系列的不良反應。本發(fā)明專利技術目的是提供一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應用，先將尼莫地平溶解在少量的注射用有機溶媒中制成注射液，再與小容量的乳劑一起構成尼莫地平注射液的組合物，臨用時將該組合物中的注射液與小容量的乳劑混合，靜脈推注或將該組合物混合液分散在5％葡萄糖或生理鹽水等輸液中靜脈滴注。本發(fā)明專利技術的注射液組合物具有載藥量大、輔料用量少、毒性小、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點，臨床用藥時，無需經過三通閥輔助，也不要擔心輸注過程中有藥物析出，有效地提高了用藥安全性。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術涉及藥物制劑技術，具體涉及一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應用。
技術介紹
尼莫地平，化學名(士)-2，6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_ 二氫吡啶-3，5_ 二羧酸-(ι-甲基乙基)- -甲氧基乙基)酯，為淡黃色結晶性粉末，不溶于水。屬雙氫吡啶類鈣拮抗劑，容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經細胞，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，在增加腦血流量的同時又不影響腦代謝。臨床用于預防和治療由于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等。目前，尼莫地平是治療缺血性腦損傷的一線用藥。文獻報道，尼莫地平口服在消化道吸收良好，但由于首過效應大，其生物利用度僅為靜脈注射的3% -28% (李延長等·國產尼莫地平制劑的研究進展.河北醫(yī)藥，2001，23 (10) 784 ；Amanda Μ. Laslo. et al， Subcutaneous administration of nimodipine improves bioavailability in rabbits, Journal of Neuroscience Methods，2004，139 (2) : 195)。為了快速有效地治療或控制疾病的惡化，臨床通常采用靜脈給藥的方式進行治療。由于尼莫地平水溶性差，故無法直接制備成水溶液。為了增加尼莫地平水中的溶解度，目前國內、外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有機溶媒03.7%乙醇、17%聚乙二醇400)，如尼莫地平注射液的說明書(廠家浙江一新制藥股份有限公司；國藥準字號X20010437;規(guī)格100ml 20mg)中明確指出處方中添加了超大量的無水乙醇7%)與聚乙二醇400 (17%)，以此來解決藥物在水中溶解度低的不足。雖然無水乙醇與聚乙二醇400為相對安全的注射用有機溶媒，且廣泛應用于小容量注射液或少量添加在注射液制劑中，但用量不宜過大。而該注射液則為大容量的輸液， 而并非小容量的針劑，其常用規(guī)格為100ml 20mg。由于該注射液中有機溶媒的總量高達40.7%，故直接輸注時血管刺激性太大，且易引發(fā)靜脈炎等一系列的不良反應(劉紅梅等.地塞米松濕敷預防尼莫地平注射液致靜脈炎的研究，護理研究，2006，2(K2) :450)。此外，目前國內、外市售尼莫地平注射液不能按常規(guī)用5%葡萄糖、或生理鹽水稀釋后進行靜脈滴注，文獻報道(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究.廣東藥學院學報，2005,21 ) :1 )，將市售尼莫地平注射液用5%葡萄糖稀釋后，1小時就觀察到藥物結晶析出，故不宜稀釋后再靜脈滴注給藥。為此，在尼莫地平注射液說明書中的使用方法是將尼莫地平輸液經中心靜脈插管用輸液泵連續(xù)靜脈輸注，并經過三通閥與下列任何一種輸液聯(lián)合輸注5%葡萄糖、 0.9%氯化鈉、乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40或6%羥乙基淀粉，以大致1 4(尼莫地平注射液聯(lián)合輸液)的比例同時輸注，即采用注射液與輸液現(xiàn)混合現(xiàn)滴注的方式給藥，且需隨時監(jiān)控輸注狀態(tài)與病人的反應。該輸注方式存在較大安全風險，混合比例不易控制，操作過程繁瑣且用藥成本較高等不足，故在臨床上用藥的順應性較差，嚴重影響該藥在治療缺血性腦損傷疾病的廣泛應用。近年來，人們?yōu)榱颂岣吣崮仄阶⑸湟号R床用藥的順應性，考慮將尼莫地平制備成脂肪乳劑、聚合物膠束、環(huán)糊精包合物等制劑。研究表明(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究.廣東藥學院學報，2005,21 ) :1 )，由于尼莫地平為難溶性藥物，油中溶解度差，無法直接將其溶解在注射用油中制備成脂肪乳，故在制備過程中將尼莫地平溶解在苯甲醇中，然后與注射用油混合。該研究報道的制劑引入了毒性較大的苯甲醇，導致顧此失彼的結果，依然不是理想的制劑。另外，中國專利申請CN200410022169.3， 專利技術名稱為“尼莫地平注射乳劑及其制備方法”與CN200510081668. 4，專利技術名稱為“尼莫地平乳注射液及制備方法”涉及的技術方案也正是由于尼莫地平油中溶解度差，導致直接制成乳劑的載藥量較低，為確保有效的給藥劑量，需輸注較大容量的乳劑，會帶來一定的副作用。國夕卜有學者(Ghareb M. Soliman, et al. Tailoring the efficacy of nimodipinedrug delivery using nanocarriers based on A B miktoarm star polymers, Biomaterials， 2010,31 (32) :8382)為了降低市售尼莫地平注射液局部刺激性研制了尼莫地平聚合物膠束溶液，但該制劑生產周期長(在黑暗中攪拌M小時)，另方面約有20%以上的藥物包裹不上去(被0.45微米的微孔濾膜截留掉)，說明該制劑工藝工業(yè)化程度差。另外，尼莫地平環(huán)糊精包合物，由于環(huán)糊精生物相容性差，易產生一系列的變態(tài)反應及腎臟毒性，適用性差。為此，急需要研制一種安全的、穩(wěn)定的以及可按常規(guī)輸注方式給藥的尼莫地平注射液， 使其更好地發(fā)揮療效。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術目的在于針對現(xiàn)有尼莫地平注射液存在的不足，研制一種安全的、穩(wěn)定的、 更好發(fā)揮療效，以及可按常規(guī)輸注方式給藥的尼莫地平注射液的組合物。本專利技術的另一目的是提供該尼莫地平注射液的組合物的制備方法與應用。本專利技術提供了一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法，該組合物由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，其中所述的注射液是將尼莫地平溶解在少量的注射用有機溶媒中制備而成，臨用時將該注射液與小容量的乳劑混合得到組合物混合液，將該組合物混合液靜脈推注，或將該組合物混合液分散在5%葡萄糖或生理鹽水等輸液中靜脈滴注。(注 小容量的乳劑是相對于乳劑輸液而言，乳劑輸液如脂肪乳劑有100ml、250ml、500ml等包裝規(guī)格體積，一般直接滴注，不需用5%葡萄糖或生理鹽水進一步稀釋)本專利技術人在實驗中發(fā)現(xiàn)當組合物混合后的藥物濃度過低，會降低療效；特別是在與市售注射液在小鼠腦部分布比較試驗中意外的發(fā)現(xiàn)當混合后的組合物藥物濃度較低時，藥物在腦部的分布不及市售注射液，詳見實施例對。為此，本專利技術特別針對該特性設計了用小容量的乳劑來稀釋本專利技術的注射液，使混合后的組合物單位體積達到相對較高的載藥量，從而提高藥效。同時，由于乳劑用量少， 一定程度上也提高了臨床用藥的安全性。故本專利技術的尼莫地平注射液采用少量的注射用有機溶媒與小容量的乳劑是本專利技術的重要特征。致使本專利技術的注射液，具有載藥量大、輔料用量少、毒性小、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點。本專利技術的注射液臨床用藥時，無需經過三通閥輔助，也不要擔心輸注過程中有藥物析出，有效地提高了用藥安全性。本專利技術提供了一種尼莫地平注射液的組合物，該組合物是由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，臨用時將尼莫地平注射液和小容量乳劑混合后使用，且混合后的載藥量大于0. 5毫克/毫升；其中的尼莫地平注射液為0. 1-5毫升，是由尼莫地平、穩(wěn)定劑、pH值調節(jié)劑和注射用溶劑組成，各組分的配比為(以下百分比是指相對于注射液總體積而言的)尼莫地平1-20%克/毫升穩(wěn)定劑0-3%克/毫升PH值調節(jié)劑調節(jié)pH至2-7注射用溶劑余量；其中的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．一種尼莫地平注射液的組合物，其特征在于，該組合物由尼莫地平注射液和小容量乳劑組成，臨用時將尼莫地平注射液和小容量乳劑混合后使用，且混合后的載藥量大于０．５毫克／毫升；其中的尼莫地平注射液為０．１－５毫升，是由尼莫地平、穩(wěn)定劑、ｐＨ值調節(jié)劑和注射用溶劑組成，各組分的配比為：其中的小容量乳劑為１－２０毫升。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：高保安，金文斌，
申請(專利權)人：上海天氏利醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：31