治療或預防病毒感染及有關疾病的方法技術

本發明專利技術提供了治療和預防病毒感染和與該感染有關的疾病的方法。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）

Method for treating or preventing viral infection and related diseases

The present invention provides methods for the treatment and prevention of viral infections and diseases associated with the infection.

【技術實現步驟摘要】
治療或預防病毒感染及有關疾病的方法專利技術的領域本專利技術涉及預防和治療病毒感染及有關疾病，特別是由黃病毒科的病毒造成的病毒感染有有關疾病的方法。這一科的病毒會在人和動物群體中造成嚴重的疾病。HCV是全球性人類肝炎的主要原因。世界衛生組織估計全世界目前有一億七千萬人被該病毒感染。大多數感染變成為持久感染，約60％的患者發展成慢性肝病。慢性丙型肝炎病毒感染會發展成肝硬變、肝細胞癌和肝功能衰竭。在美國，使用干擾素和干擾素與病毒唑組合治療HCV引起的肝炎。這些治療與某些患者中血清酶響應的改進有關。其余的患者則對治療無響應。對于響應者，僅在很少比例的患者中觀察到持續的臨床改進；大多數患者在停止治療后復發。因此，對慢性丙型肝炎的治療效果是變化無常的，治愈率低。另外，這種療法常有相當大的有害作用。家畜的瘟病毒感染造成了世界范圍的重大經濟損失。瘟病毒引起各式各樣的臨床表現，包括流產、畸胎形成、呼吸問題、慢性消耗病、免疫系統機能障礙和容易發生后繼的病毒與細菌感染。某些BVDV系造成急性的致命疾病；BVDV還會產生持久感染(PI)的動物，它們終生保持病毒血，起著持續的病毒貯器的作用。PI動物常死于致命的粘膜病。黃病毒是人的重要的病原體，而且在全世界范圍流行。至少有38種黃病毒與人類疾病有關，包括登革熱病毒、黃熱病病毒和乙型腦炎病毒。黃病毒引起許多種急性熱性病和腦炎及出血性病。目前，還沒有預防或治療瘟病毒或黃病毒的抗病毒藥物。在考慮診斷、控制、預防和治療由病毒引起的感染及有關疾病的方法時，常常希望鑒定出在這些方法中可以被利用的病毒特異性功能。特別是，病毒編碼的多肽的酶促活性是相當有用的。這些病毒特異性成分對于病毒的復制常常是必不可少的，可能是抗病毒藥物發現策略的合適靶物。一種在很多RNA病毒的生命周期中起關鍵作用的這類靶物是病毒編碼的依賴于RNA的RNA聚合酶(RdRp)蛋白質。就黃病毒科的病毒而言，此蛋白質在肝病毒和瘟病毒的情形被稱作NS 5B，在黃病毒的情形稱作NS 5(統稱為NS 5)。RdRp蛋白質是病毒復制酶復合體的關鍵成分，使病毒能復制其基因組并產生后代病毒。RNA病毒的RdRp是開發抗病毒藥物的誘人的目標。在以上式Ⅰ化合物中，雜環基、二環基、苯基、聯苯基等的取代基，也可以是全鹵烷基、二鹵代烷基、一鹵代烷基、而且雜環基和二環基也可以被羧基、烷氧羰基、磺基、磺化(即，磺酸酯)、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基取代基取代。以上化合物還可以通過向宿主施用預防有效量的上述化合物或其前體，用于預防易受影響的宿主的病毒感染及有關疾病。專利技術詳述本專利技術方法中使用的化合物可以按照以下例示說明的一般合成方案以常規方式合成 下面舉例說明可用于實施本專利技術的具體的抗肝病毒化合物的制備。在進行以上的一般合成方案時，使適當取代的2-巰基苯甲酸或者O-硫羰酸或亞氨酸類似物(按已知的文獻方法制備，其中X、Y和Z的定義同前)與乙酰乙酸乙酯及催化量的濃硫酸在45-50℃下反應，得到取代的苯并噻吩酮。例如參見，Craik和Macbeth，英國化學會志(J.Chem.Soc.),127:1638(1925)；Smiles和McClelland，英國化學會志(J.Chem.Soc.),119:1813(1921)；和Hutchison及Smiles，英國化學會志(J.Chem.Soc.),101:573(1912)。或者是，這種硫羰苯并噻吩類似物可以通過合適的苯并噻吩與碘在氧化汞存在下以苯作為反應介質進行反應來制備，得到3-碘代苯并噻吩，它再與鎂和硫在碘存在下反應。例見參見Ghaisas和Tilak，科學與工業研究雜志(J.Sci.Ind.Res.),16B:345-56(1957)。亞氨基苯并噻吩可以由同樣的3-碘代苯并噻吩通過用氨水處理來制備。所述的后兩種中間體可以以互變異構形式存在。這些中間體與其中R1如前面定義的各種醛的任何一種在作為堿的哌啶存在下反應，得到所要的產物。可用于實施本專利技術的其它化合物可以用合適的替代起始物，在以上反應方案中以類似的方式制備。體外試驗已顯示出本專利技術化合物作為抗病毒劑的適用性。抗病毒活性是通過化合物在RNA合成的酶學試驗中對病毒RdRp的抑制活性來測定的。以上式Ⅰ化合物的所有可能的異構體均在本專利技術的范圍內。這些異構體的典型實例包括但不限于順式和反式異構體。這里所用的術語“烷基”是指鏈長為1-5個碳原子的脂族烴基。類似地，以組合形式使用的例如烷氧基、烷氨基等取代基的“烷基”或其任何變型，也指鏈長為1-5個碳原子的脂族烴基。這里所用的術語“甲酰胺基”是指化學式為-C(=O)-NR″R的基團或取代基，其中R″和R代表氫或烷基。術語“磺酰氨基”是指化學式為-SO2NR″R或-NR″-SO2R的基團或取代基，其中R″和R同以前的定義。特別適用于實施本專利技術的是式(Ⅱ)化合物，包括其異構體形式，以及其可藥用的鹽 其中W、X、Y和Z的定義同前，W＇代表-O-、-S-或N(Rb)、Rb是氫或1-5個碳原子的烷基，R2代表H或者未取代或取代的苯基，苯基取代基是至少一個選自下述基團的基團鹵素、硝基、羧基、羥基、1-5個碳原子的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰氧基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或甲酰胺基。式Ⅱ中的R2也可以是磺基取代基。以上的式Ⅰ和式Ⅱ化合物及其可藥用鹽顯示出抗病毒活性。本專利技術的方法對于黃病毒科的病毒特別有效，適用于治療和/或預防活宿主內上述病毒的感染及有關疾病。本專利技術化合物或其前體(例如藥物前體)及其可藥用鹽還適用于和補充的活性藥物，包括但不限于干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫調制劑、肝保護劑、消炎藥、抗生素、抗病毒劑、抗感染劑等，一起用于治療和預防活宿主內的病毒感染及疾病。這里所述的化合物也適用于防止或消除細胞組織或器官培養物中的病毒感染及其它體外應用。例如，在細胞或組織生長培養基中及細胞或組織培養基組分中含有本專利技術化合物作為補加物，能防止先前未被病毒感染的培養基免受病毒感染或沾污。上述化合物還可用于將被病毒感染或沾污的培養基或其它生物材料(例如血液)，在有經驗的技術人員確定的任何適合的處理條件下，經過一段合適的處理時間，消除其中的病毒。本專利技術方法中使用的一些化合物，例如含有堿性取代基的化合物，可以與各種無機和有機酸，包括但不限于鹽酸或乙酸，形成適用的鹽；而那些含酸官能基的化合物可以與無機和有機堿，包括但不限于堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、哌啶、氫氧化銨、三乙胺等，形成鹽。式Ⅰ和式Ⅱ化合物的可藥用鹽是按照本領域技術人員熟悉的步驟制備的。本專利技術方法中使用的抗病毒藥物組合物含有作為活性成分的上述一種或多種式Ⅰ或式Ⅱ化合物，并且任選地含至少一種補充的活性藥物，以及一種可藥用的載體介質或輔劑。本組合物可制備成用于給藥的各種形式，包括片劑、膠囊藥片、丸劑或糖衣藥丸，或者可以被裝入合適的容器如膠囊中，或者在懸浮液的情形，被裝入小瓶中。這里所說的“可藥用的載體介質”包括適合于所需要的特定劑型的任何一種溶劑、稀釋劑或其它液體載體、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療在活宿主中由至少一種黃病毒科病毒造成的感染及有關疾病的方法，該方法包括對該宿主給藥治療有效量的式（Ⅰ）化合物或其前體及其異構體和可藥用的鹽：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｗ代表Ｏ、Ｓ或Ｎ（Ｒ↓［ａ］），Ｒ↓［ａ］是氫或是１－５個碳原子的 烷基；Ｘ、Ｙ和Ｚ可以相同或不同，各代表氫或選自以下基團的取代基：鹵素、硝基、羧基、羥基、１－５個碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺酰基； Ｒ↓［１］代表選自以下基團的一個基團：未取代的或取代的雜環基，未取代的或取代的二環基，未取代的或取代的苯基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］），未取代的或取代的聯苯（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－Ｃ↓［５］Ｈ↓［４］）基；未取代的或取代的ω－苯基鏈烯基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｎ］），ｎ為１－５的整數，未取代的或取代的ω－苯基炔基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］（Ｃ≡Ｃ）↓［ｐ］）），ｐ為１－５的整數；或是未取代的或取代的１－５個碳原子的烷基，它可以是直鏈或支鏈，所述雜環基選自呋喃、噻吩、＊唑、＊二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、噠嗪、１，３－氧硫雜環戊烷、噻唑、噻二唑、咪唑、吡咯、四唑和三嗪基團，該二環基團是選自苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、苯并＊唑、苯并吡咯、異吲哚、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、１，２－苯并二嗪、１，３－苯并二嗪、１，２，３－苯并三唑、苯并噻唑、苯并咪唑、１，２，３－苯并三嗪和１，２，４－苯并三嗪，該雜環基和二環基和二環基的取代基是選自１－５個碳原子的烷基、鹵素、烷氧基、羥基、硝基，全鹵烷基、二鹵代烷基、一鹵代烷基、羧基、烷氧羰基、磺基、磺酸基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基，或者未取代或取代的苯基；苯基取代基、聯苯基取代基、ω－苯基鏈烯基取代基和ω－苯基炔基取代基至少是一個選自以下基團的基團：鹵素、硝基、羧基、羥基、１－５個碳原子的烷基、全鹵烷基、二鹵代烷 基、一鹵代烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺酰基；烷基取代基至少是一個選自以下基團：羧基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫基或烷硫基。...

【技術特征摘要】
US 1998-9-25 60/101,8131．一種治療在活宿主中由至少一種黃病毒科病毒造成的感染及有關疾病的方法，該方法包括對該宿主給藥治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其前體及其異構體和可藥用的鹽 其中W代表O、S或N(Ra),Ra是氫或是1-5個碳原子的烷基；X、Y和Z可以相同或不同，各代表氫或選自以下基團的取代基鹵素、硝基、羧基、羥基、1-5個碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺酰基；R1代表選自以下基團的一個基團未取代的或取代的雜環基，未取代的或取代的二環基，未取代的或取代的苯基(C6H5)，未取代的或取代的聯苯(C6H5-C5H4)基；未取代的或取代的ω-苯基鏈烯基(C6H5(CH=CH)n),n為1-5的整數，未取代的或取代的ω-苯基炔基(C6H5(C≡C)p),p為1-5的整數；或是未取代的或取代的1-5個碳原子的烷基，它可以是直鏈或支鏈，所述雜環基選自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、噠嗪、1,3-氧硫雜環戊烷、噻唑、噻二唑、咪唑、吡咯、四唑和三嗪基團，該二環基團是選自苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯、異吲哚、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3-苯并三嗪和1,2,4-苯并三嗪，該雜環基和二環基和二環基的取代基是選自1-5個碳原子的烷基、鹵素、烷氧基、羥基、硝基，全鹵烷基、二鹵代烷基、一鹵代烷基、羧基、烷氧羰基、磺基、磺酸基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基，或者未取代或取代的苯基；苯基取代基、聯苯基取代基、ω-苯基鏈烯基取代基和ω-苯基炔基取代基至少是一個選自以下基團的基團鹵素、硝基、羧基、羥基、1-5個碳原子的烷基、全鹵烷基、二鹵代烷基、一鹵代烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺酰基；烷基取代基至少是一個選自以下基團羧基、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫基或烷硫基。2．權利要求1的方法，其中化合物是以含有每天每kg患者體重約0.001-120mg該化合物的單位劑型給藥。3．權利要求2的方法，其中該單位劑量中含有可藥用的載體介質。4．權利要求1的方法，其中以藥物前體形式施用該化合物的前體。5．權利要求1的方法，其中該化合物或其前體是與選自以下藥物的至少一種補充的活性藥劑一起給藥干擾素，病毒唑，蛋白酶抑制劑，免疫球蛋白，免疫調制劑，肝保護劑，消炎藥，抗生素，抗病毒或抗感染劑。6．權利要求5的一種方法，其中該化合物或其前體與所述的至少一種補充的活性藥物是同時給藥。7．權利要求1的方法，其中的給藥途徑是選自口服、經直腸、腸道外、腦池內...

【專利技術屬性】
技術研發人員：DC楊，TR拜利，
申請(專利權)人：維洛藥品公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]