本發明專利技術公開了一種天然小分子化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。該小分子化合物分離自地花菌(Albatrellus?confluens)子實體，具有錐滿烷型類倍半萜結構作為側鏈與間苯二酚相連構成的新型C骨架，命名為Neoalbaconol。經一系列研究發現，Neoalbaconol通過抑制NF-κB、E2F-1和PI3K/AKT/TSC2/mTOR信號通路，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，具有顯著的廣譜抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及天然小分子化合物及其醫藥用途，具體涉及分離自真菌的天然小分子化合物Neoalbaconol及其在抗腫瘤藥物中的應用。
技術介紹
腫瘤是一類機體部分細胞生長失去控制、同源細胞異常積累引起的疾病的統稱， 目前大約有100多種。這些生長失去控制的細胞具有無限增殖的能力，可以逃避凋亡，導致其在體內異常積累，并向周圍組織浸潤和向遠端轉移，最終導致腫瘤的發生和發展。目前大多數腫瘤治療的目標就是減少其細胞的數量和阻止其進一步聚集，抑制腫瘤細胞的增殖是抗腫瘤化學藥物的一個普遍特征。細胞凋亡(Apoptosis)在胚胎發育和成體組織的很多生理過程中具有關鍵的作用。機體的細胞數由細胞增殖和細胞凋亡控制，通常情況下，這兩個過程緊密耦合，使細胞總數維持穩定。然而，一旦控制細胞凋亡的基因的功能或表達發生改變，打破這種精確的平衡，則可能導致細胞的腫瘤性擴增。從發生的分子機制來看，腫瘤是控制細胞生長、凋亡等生命活動的信號轉導通路異常導致的最終結果。這些信號通路涉及以下幾個方面功能滿足腫瘤細胞自身生長信號， 使其對生長抑制信號不敏感、逃避凋亡；導致腫瘤細胞無限增殖；促進其組織浸潤和轉移； 促進腫瘤新生血管生成。轉錄因子NF-k B (Nuclear Factor-κ B)活性改變是很多腫瘤的主要標志。在人類血液系統腫瘤和實體瘤中，包括各種白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、 結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌以及黑色素瘤等，其活性都異常增高。 NF- κ B異常活化具有諸多功能，如促進細胞存活，導致腫瘤的起始、進展及轉移，促進血管生成等。另外，研究證實NF- κ B可以激活多藥耐藥基因MDR表達，導致化療藥物被排出細胞，因此抑制NF-K B可能促使化療藥物在腫瘤細胞中積累，增加治療效果，該理論已經得到相關研究的證實。慢性炎癥導致了約20%腫瘤的發生，轉錄因子NF-K B是連接炎癥與腫瘤的軸心蛋白因子。有研究表明癌變早期的細胞中NF-K B信號通路活性沒有表達過高，但在癌變晚期細胞中其活性升高，并且通過抑制該活性可以阻止腫瘤形成。因此NF-K B信號通路作為治療靶點的優勢在于這種晚期效應，表明靶向該通路的藥物可對已經癌變的細胞具有殺傷效果，實現腫瘤治療。目前已經有這類抗腫瘤藥物Bortezomib上市，用于治療復發的多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma) 0在對其他治療不敏感或者進展很快的多發性骨髓瘤中，Bortezomib取得了完全臨床響應，具有優良的治療效果。因此，轉錄因子NF- κ B及其調控的信號通路是理想的腫瘤治療靶標。PI3K (Phosphoinositide 3-Kinase，磷酸肌醇3-激酶)是由調節亞基p85和催化亞基PllO所組成的異二聚體，根據其結構和底物的特異性不同分為I、II、III三種類型。 其中III型PII以PI為底物，II型以PI及PIP為底物，I型以PI、PIP及PIP2為底物，使底物發生磷酸化。研究最多的是能被細胞表面受體激活的I型PI3K，其在癌癥發展過程中起著非常重要的作用。I型PII根據pllO所結合亞基的不同又分為IA型和IB兩個亞型， 它們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白偶聯受體傳遞信號。IA型PI3K的催化亞基pllO 包括？11(^、？110 0、？110 3，調節亞基主要為？85(1，調節亞基的3!12結構域與上游磷酸化的酪氨酸殘基相互作用引起催化亞基PllO的膜轉位和活化。IB型PUK的催化亞基主要為 ρ110Υ，其與調節蛋白plOl緊密結合，介導G蛋白偶聯受體β、γ亞基對pllO的活化?；罨腜II產生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂肌醇？1 3，？1 3與細胞內含有？!1結構域的信號蛋白 AKT (AKT/PKB，Protein Kinase B，蛋白激酶 B)和 PDKl (Phosphoinositide-D印endent Kinase-I，磷酸肌醇依賴激酶1)結合，促進PDKl對AKT Ser308的磷酸化，導致其活化。AKT 通過磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如Bad、Caspase9、NF- κ B、GSK- β和mTOR等， 從而調節細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。mTOR是PII/AKT信號通路的主要下游靶標之一。mTOR又名哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、FRAP、RAFT，是一種分子量為289kDa的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。其氨基酸序列高度保守，人、小鼠和大鼠的mTOR蛋白有95%相似性，分子結構復雜，由2549個氨基酸殘基組成，分子中有數個各自獨立而保守的結構域，類似于酵母中TOR的結構。mTOR和其他分子組成的復合物主要位于胞漿中，目前研究發現，至少存在兩種截然不同的 mTOR 復合物mT0RCl 和 mT0RC2。mTORCl 由 mTOR、RAPTOR、PRAS40 和 mLST8/GbL 蛋白組成；mT0RC2則包含以下幾個組分mT0R、RICT0R、PR0T0R和mLST8/GbL。最近有文獻報道發現mT0RC2存在一個新的亞單位即PRR5，它也是一種蛋白質，并且編碼這種蛋白質基因在乳腺癌和結直腸癌致癌過程中常常發生缺失，該基因的沉默可以抑制AKT和S6K1磷酸化，降低細胞增殖率，減少細胞凋亡。PRR5與PRAS40協同作用后具有維持細胞生長和細胞死亡之間平衡的能力。mTOR的兩個復合物在細胞生命活動中各自發揮不同作用mT0RCl能夠磷酸化下游S6K1和eIF^s來達到調節翻譯、核糖體生物合成、自噬、葡萄糖代謝和細胞對缺氧的反應等生物過程；而mT0RC2則通過活化AKT來實現對生命活動的調節。此外，mT0RC2在細胞骨架合成與促細胞生存方面也起到重要的作用。PI3K/AKT/mT0R信號通路活化與多種腫瘤發生密切相關，而mTOR在細胞生長調節中處于中心地位，在乳腺癌、肺癌、膠質瘤等研究中已證實。mTOR的調節失控，活性增強，可使各種腫瘤蛋白水平增高，持續活化，導致腫瘤發生。大量研究表明，在腫瘤組織中，mTOR 和p-mT0R的表達要顯著高于癌旁組織和正常組織，其中，在胃癌中還發現隨著 Μ臨床分期增高，p-mT0R陽性表達率上升。該信號通路在細胞正常生命活動和腫瘤發生發展中的重要作用，使其成為腫瘤治療的重要靶標之一。植物和微生物在地球上的存在歷史悠久，經過進化預選以及其他一些生物或非生物因素的共同作用，其防御體系和代謝系統高度發達，其所產生的次級代謝產物具有結構新穎、活性獨特等特色，從而使其成為生物醫學和重大創新藥物研究領域中具有獨特優勢的資源。目前，世界銷售額前20位的藥物品種均為小分子藥物，前20年間全世界推出的藥物小分子化學實體中，有61%可以追溯到天然產物。天然產物在一些疾病治療領域的出現幾率非常高，如78%抗感染藥物和74%抗腫瘤藥物都是天然產物，或是從天然產物衍生而來；天然產物在腫瘤治療中已取得較好的臨床應用效果，如紫杉醇、羥基喜樹堿等。擔子菌綱、多孔菌科野生高等真菌地花菌(Albatrellus confluens)在傳統中藥中的應用歷史悠久，有研究者從其中成功分離出Vanilloid受體激動劑kutigeral，該化合物可刺激背根神經節，是一種可本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．式Ｉ所示的化合物：式Ｉ。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：曹亞，劉吉開，鄧啟盼，丁智慧，于新芳，馮濤，
申請(專利權)人：中南大學，中國科學院昆明植物研究所，
類型：發明
國別省市：43
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