本發明專利技術提供一種包含替米沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的復合制劑，其特征在于，包括含替米沙坦和氫氯噻嗪的膠囊和氨氯地平膠囊，以獨立復合包裝形式提供。獨立制劑之一為包含替米沙坦和氫氯噻嗪的膠囊，具體包括替米沙坦微丸和分散于增溶載體中的氫氯噻嗪。另一個獨立制劑為包含氨氯地平的膠囊。本發明專利技術復合制劑結合各成分不同的降壓機制，起到綜合降壓作用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含替米沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的 復合制劑，本專利技術還涉及其制備方法和在制藥領域的用途。
技術介紹
替米沙坦是一種新型的血管緊張素II受體(AT I型)拮抗劑，其化學名為 4-{甲基}聯苯基-2-羧 酸，其化學結構如式I所示。替米沙坦系由德國Boehringer hgelheim制藥公司原研， 1998年11月首先批準在美國上市，而后在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國、中國等國 上市。與其他沙坦類藥物相比較，替米沙坦具有突出的長效優點。替米沙坦替代血管緊張 素II受體與AT I受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點)高親和性結合。替米沙坦 在AT I受體位點無任何部位激動劑效應，替米沙坦選擇性與AT I受體結合，該結合作用持 久。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。抑制效應持續M小時，在48小時 仍可測到。首劑替米沙坦后3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降 壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數天后血壓逐漸恢復到治療前 水平，而不出現反彈性高血壓。氨氯地平為一種長效鈣離子拮抗劑，它抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是硝苯地平 的2倍，其特點為與受體結合和解離速度較慢，因此藥物作用出現遲而維持時間長，對血管 平滑肌的選擇性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心輸出量及冠脈流量，增加 心肌供氧及減低耗氧，改善運動能力。此外，本品可能激活LDL受體，減少脂肪在動脈壁累 積及抑制膠原合成，因而具有抗動脈硬化作用。氨氯地平口服吸收緩慢，達峰時間為6 8h，生物利用度為64%。臨床上單獨或與其他抗高血壓藥物合用用于原發性高血壓及慢性 穩定性心絞痛及變異性心絞痛。氫氯噻嗪，又名雙氫氯噻嗪、雙氫克尿塞，能夠抑制遠曲小管近端對Na+和Cl-的 重吸收，使腎臟對氯化鈉的排泄增加而產生利尿作用，是一種中效利尿藥。氫氯噻嗪具有降 壓作用。臨床上常與其他降壓藥物聯用以控制血壓。CN02827182公開了含有替米沙坦和利尿劑的雙層藥片，其中替米沙坦作為即釋部 分。CN200510049339. 1公開了替米沙坦分散片的制備方法。CN200510049339. 1公開了替 米沙坦的固體藥用制劑，含替米沙坦、堿性試劑、表面活性劑或乳化劑及水溶性稀釋劑其他 賦形劑，流化床或噴霧干燥方法制造，制成膠囊與片劑制劑。CN200510097977. 0公開了一 種纈沙坦和氫氯噻嗪的分散片。US6087386公開了氯沙坦鉀和依那普利的雙層片。替米沙 坦以游離酸形式來制造和供應，其特征在于其在胃腸道的生理PH值范圍內的水性系統中 溶解性極差。如W00043370所公開的，結晶替米沙坦是以兩種不同熔點的多晶型形式存在。 在熱及濕度的影響下，較低熔點的多晶型B不可逆地轉化為較高熔點的多晶型A。本專利技術提供一種治療高血壓的復方制劑。
技術實現思路
本專利技術提供了一種含有替米沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的復合制劑，具體是替米 沙坦和氫氯噻嗪作為獨立制劑，氨氯地平作為另一個獨立制劑。其結合各成分不同的降壓 機制，起到綜合降壓作用。本專利技術進一步提供含有替米沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的復合制劑的制備方法。本專利技術還提供了這種藥用組合物在制備抗高血壓藥物中的應用。本專利技術的獨立制劑之一為包含替米沙坦和氫氯噻嗪的膠囊，具體包括替米沙坦微 丸和分散于增溶載體中的氫氯噻嗪。 替米沙坦微丸可采用空白丸芯進行逐層包衣獲得。如商業上可購得的糖粒種，然 后將含有活性成分替米沙坦的含藥層和膨脹層分別包覆在空白丸芯外面，也可以將藥物與 膨脹性材料混在一起進行包覆。所述丸芯按照藥劑學常規方法包覆以隔離衣，至棱角包沒，隔離衣的包覆不應影 響藥芯中藥物的釋放。適用于本專利技術的膨脹材料包括羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、 L-HPC,甲基纖維素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羥丙基淀粉(HPS)、MCC,優選L-HPC。采用商業上購得的粒徑為0. 6 0. 8mm的空白微丸，含藥層由替米沙坦、氫氧化 鈉、葡甲胺、L-HPC及羥丙甲纖維素(pharmacoat 603)組成。氫氯噻嗪增溶載體系將氫氯噻嗪分散于藥學上可接受的載體中，使藥物以分子、 膠態、微晶或無定形狀態分散于載體材料中，以獲得較高的藥物分散度，增加藥物的溶出。 適用于本專利技術的增溶載體材包括聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑 類、水溶性纖維素衍生物、有機酸類和糖類及醇類。聚乙二醇類(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機溶劑，使藥物以分子 狀態存在，且在制備過程中，由于溶劑蒸發，而粘度驟增，可阻藥物聚集，用于固體分散體 的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之間，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000、PEG20000中一種或幾種之組合，聚氧乙烯00)單硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆 類表面活性劑常與PEG類聯合使用以調節藥物的分散和釋放。藥物分散于該類載體時，常 以滴制法來制備，如可采用滴丸機來制備PEG為主要載體的含藥滴丸。聚維酮又稱聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁內酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；簡稱PVP)。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，根據其分 子量以及表現出來的粘性的不同，規格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作為藥物的載體制備的固體分散體，可用溶劑法、溶劑沉積法或噴霧干燥法。水溶性的纖維素類衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。糖類與醇類包括右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。這些物質的分 子中有多個羥基，可以同藥物以氫鍵結合，生成固體分散體。將上述替米沙坦微丸和氫氯噻嗪增溶載體添加藥學上可接受的載體制成膠囊劑。 這些藥學上可接受的載體包括前面提及的賦形劑，如可作為填充劑的淀粉及其衍生物、纖 維素類衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氫鈣；作為粘合劑的MC、HPC、明膠、PVP,崩解劑可 選自交聯CMC-Na，PVPP, L-HPC，潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉；矯味劑可選自甜葉菊甙、 阿司巴甜和其它香精，但不限于此。本專利技術的另一獨立制劑為氨氯地平膠囊。包括氨氯地平及藥學上適用的賦形 劑。本專利技術中，氨氯地平可以是氨氯地平的溶劑化物、酯或其可藥用鹽。如苯磺酸氨氯地 平、馬來酸氨氯地平、左旋馬來酸氨氯地平。在一個單位的獨立制劑中，氨氯地平含量為 2.5-10mg。本專利技術的制備方法包括替米沙坦微丸的制備將處方量的pharmacoat 603溶于水，先后將處方量的氫氧 化鈉、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，將L-HPC分散在上述溶液中，將上 述空白丸芯600g投入流化床中應用底噴工藝上藥。物料溫度控制在35°C左右。膨脹層 由pharmacoat 603、L-HPC、十二烷基硫酸鈉加適量的水組成，包覆方法為將pharmacoat 603溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸鈉配制膨脹層包衣液，將含藥微丸用流化床底噴包 覆膨脹層。包膨脹層微丸40°C干燥30min。氫氯噻嗪增溶載本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．包含替米沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的復合制劑，其特征在于，包括含替米沙坦和氫氯噻嗪的膠囊和氨氯地平膠囊，以獨立復合包裝形式提供。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：丁杰，
申請(專利權)人：上海中邦斯瑞生物藥業技術有限公司，
類型：發明
國別省市：31
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