【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
生產(chǎn)高濃度咯嗪溶液的方法和組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年1月24日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780001510. 9，專利技術(shù)題目為“生產(chǎn)高濃度咯嗪溶液的方法和組合物”的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉參照依據(jù)35U. S.C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求2007年1月27日申請(qǐng)的U. S.臨時(shí)申請(qǐng) No. 60/762，684和2007年1月24日提交的US專利申請(qǐng)?zhí)栆唬戆妇硖?hào)186412/US/2的權(quán)益，在此以其整體引入作為參考。本申請(qǐng)進(jìn)一步引入2004年11月5日申請(qǐng)的專利技術(shù)名稱為“使用光敏劑和光的峰值波長減少血液和血液制品中污染”的US專利申請(qǐng)系列No. 10/904, 361，在此以其整體引入作為參考。背景a.領(lǐng)域提供了提高溶液中咯嗪溶解度的方法和組合物，以及滅活生物學(xué)流體中病原體的方法和組合物。還提供了一種新型的溶解度提高的核黃素。b.相關(guān)技術(shù)例如HIV、肝炎和其他的病毒以及細(xì)菌這些感染性微生物造成的全血或血液制品的污染對(duì)那些必須接受全血輸血或給予不同血液制品或血液成分的患者造成了嚴(yán)重的健康危害。這類血液成分包括紅血細(xì)胞、血漿、凝血因子VIII、血纖維蛋白溶酶原，纖連蛋白， 抗凝血酶III，冷沉淀物，人血漿蛋白級(jí)分，白蛋白，免疫血清球蛋白，凝血酶原復(fù)合物，血漿生長激素和其他從血液分離的成分。一種為受血者提供安全的血液或血液制品的解決方法是在患者體內(nèi)使用該原料之前篩查血液或血液制品的污染(在此所用的術(shù)語“血液”和“血液制品”可以互換使用)。 當(dāng)血液制品的測(cè)試對(duì)于特定的病原體是陽性時(shí)，從流通中除去該血液制品并被銷毀。然而， 血液篩查操作可能會(huì)因?yàn)椴贿m當(dāng)?shù)奶禺?span style='display:none'>性和靈敏度而不能檢測(cè)到致病性污染物，例如，篩查血液制品中丙肝的存在，當(dāng)該血液受到西尼羅病毒感染，或篩查該血液制品丙肝，但該病毒的存在量低于特定篩查方法檢測(cè)的靈敏度時(shí)。在這些情況下，血液篩查器將會(huì)認(rèn)為該血液不含有可檢測(cè)水平的丙肝污染而讓該血液處于流通中，但事實(shí)上該血液制品其實(shí)受到西尼羅病毒的污染或一定水平的丙肝污染，這將會(huì)危害受血者的健康。第二種為受血者提供安全血液制品的解決方法是在受血者體內(nèi)使用前對(duì)原料“滅菌”。一種特別有用的血液制品滅菌方法是直接給血液制品添加至少一種光敏劑。一些類型的光敏劑對(duì)核酸具有高親和力。通常，血液制品中的核酸與病原體的存在是相聯(lián)系的，這讓光敏劑可以優(yōu)先靶向血液制品中的病原體。隨后在對(duì)于光敏劑適當(dāng)?shù)牟ㄩL下對(duì)血液制品進(jìn)行輻照，使吸收的能量從光敏劑轉(zhuǎn)移至能量接受者，即，能量轉(zhuǎn)移至病原體的核酸。使用這種處理破壞了血液制品中基本上所有的病原體，否則，受血者將會(huì)接受受污染的血液并且處于受特定病原體感染的危險(xiǎn)中。血液制品中光敏劑的有效量或有效水平是確保破壞樣品中病原體的一個(gè)重要方面。光敏劑驅(qū)動(dòng)的對(duì)微生物破壞的有效性部分基于與微生物有效接觸的光敏劑的含量或濃度，部分基于為了激活化合物并引起微生物殺滅而到達(dá)那些光敏劑的“光劑量”。一般而言，將光劑量最大化，以便活化光敏劑，但不會(huì)引起對(duì)周圍血液或流體產(chǎn)品，即紅細(xì)胞、 血小板等的破壞。然而，已經(jīng)證明了給血液制品提供足量的光敏劑以提供限定體積原料中的病原體的有效殺滅或滅活是困難的。特別地，不同光敏劑的溶解度(以其Ksp來測(cè)量)限制了可以加入血液制品中的光敏劑的含量。在制備用于血液制品中的光敏劑時(shí)，首先必須將固體光敏劑與溶劑混合以把原料放入溶液中，然后將該溶液以一定的比例加入產(chǎn)品中，該比例不會(huì)不利于血液制品的滲透壓。這通常給出了在“滅菌”處理過程中血液制品可以加入多少光敏劑的限制。光敏劑的稀釋量可能導(dǎo)致對(duì)病原體的殺滅和處理無效。因此，在血液制品的滅菌處理中使用高濃縮的光敏劑溶液是有益的，該光敏劑溶液以小劑量加入血液制品中，但同時(shí)為樣品提供了適當(dāng)水平的光敏劑來保證病原體滅活。此外，尋找新的光敏劑和光敏劑形式來提供血液制品處理中的新手段。新的光敏劑及其形式可以提供從新化合物至帶有病原體的血液提高的能量轉(zhuǎn)移以及對(duì)于含有血液制品的包含物提供改進(jìn)的溶解度特征。面對(duì)這樣的背景，產(chǎn)生了本專利技術(shù)的公開內(nèi)容。專利技術(shù)概述一方面，提供了將水性介質(zhì)中的咯嗪濃度提高至高于環(huán)境溫度和氣壓下的咯嗪典型飽和點(diǎn)的方法。將溫度超過或等于80°C的水性介質(zhì)加入一定量的咯嗪中以形成超過室溫 (220C )和大氣壓(1個(gè)大氣壓)下咯嗪飽和點(diǎn)的咯嗪溶液。然后將該溶液冷卻以產(chǎn)生咯嗪濃度高于環(huán)境溫度和氣壓下咯嗪典型飽和點(diǎn)的水性介質(zhì)。在不同的實(shí)施方案中，水性介質(zhì)可以具有酸性pH(例如，約4至約5的pH)和/或約80°C至約90°C的溫度。水性介質(zhì)可以包括鹽，如單價(jià)鹽。在特定的實(shí)施方案中，咯嗪是核黃素。可以將咯嗪溶液進(jìn)一步滅菌，如在大于1個(gè)大氣壓和至少120°C的溫度下。在另一個(gè)方面中，提供了核黃素衍生物形式。該核黃素衍生物形式在525nm波長具有等于或小于0. 95的相關(guān)系數(shù)，和/或在波長500nm以上作為濃度函數(shù)的不同于可溶性核黃素的吸光度曲線。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過將核黃素混入具有酸性PH和大于約 80°C溫度的水性介質(zhì)中，然后冷卻該核黃素溶液的方法制得核黃素衍生物形式。在另一個(gè)方面中，提供了用于處理生物流體如血液制品的組合物。在一種變化中， 組合物包括可溶性咯嗪，如核黃素，和單價(jià)鹽，可溶性咯嗪至少為120 μ M，超過1個(gè)大氣壓和22°C下可溶性咯嗪的飽和點(diǎn)。在進(jìn)一步的變化中，可溶性咯嗪的濃度至少為500 μ M。在進(jìn)一步的變化中，可溶性咯嗪為約580μΜ。單價(jià)鹽可以提供至少0.9%的鹽濃度。在進(jìn)一步的變化中，組合物包括碳酸氫鈉，和/或具有約4至約5的pH。在其他方面中，提供了滅活生物流體中病原體的方法。將含有一定濃度的咯嗪溶液的組合物加入生物流體中以滅活病原體。在不同的實(shí)施方案中，可溶性咯嗪的濃度至少為100 μ Μ、250 μ Μ、至少為500 μ Μ,或約580 μ Μ。在其他實(shí)施方案中，生物流體是血液制品。附圖簡述附圖說明圖1Α，1Β和IC說明了根據(jù)在此所述的實(shí)施方案制備的核黃素衍生物α型的吸光度(附圖A和B)和相關(guān)系數(shù)(C)特征。專利技術(shù)詳述不同的實(shí)施方案提供了改良的光敏劑組合物，特別是改良的咯嗪組合物，其具有提高的溶解度，并因此具有提高的濃度。所得到的咯嗪溶液的溶解度和濃度超出了溶液外咯嗪的溶解度和濃度。所得到的咯嗪溶液提供了可以將更大量的咯嗪加入含有病原體的生物流體中，導(dǎo)致提高的病原體滅活。還提供了比未處理的核黃素具有更高飽和點(diǎn)的核黃素衍生物形式。定義提供以下定義來促進(jìn)理解在此常用的特定術(shù)語，但是這不意味著限定本專利技術(shù)公開的范圍。如在此所用的，“生物流體”指的是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的任何液體。通常，生物流體不含有大量含有核酸的物質(zhì)。例如，在此公開的生物流體包括血液制品。“血液制品”指的是血液和全部的血液成分、血液組分和含有來自血液的蛋白質(zhì)的治療性蛋白組合物。如在此所用的，“咯嗪”指的是所有的咯嗪和異咯嗪，及其天然和合成的衍生物，包括，但不限于7，8- 二甲基-10-核糖醇基異咯嗪(核黃素或維生素B-2) ,7,8,10-三甲基異咯嗪(光黃素)、7，8_ 二甲基咯嗪(光色素)、異咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黃素腺嘌呤二核苷酸)和咯嗪單核苷酸(例如，黃素單核苷酸)。如在此所用的，“病原體”指的是可以感染并具有在宿主體內(nèi)引起疾病潛本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
１．用于處理血液制品的組合物，包括：約１５０μＭ至約５８０μＭ可溶性咯嗪和單價(jià)鹽。
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：E·T·漢森，R·P·古德里奇，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：科安比司特生物技術(shù)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US
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