本發明專利技術涉及治療搔癢疾病的方法，所述方法包括向下述疾病施用IL-31單克隆抗體，所述疾病包括但不局限于接觸性皮炎、特應性皮炎、藥物誘發的延遲型皮膚變應性反應、中毒性表皮壞死松解癥、皮膚T細胞淋巴瘤、大皰性類天皰瘡、禿頭癥、白癲風、酒糟鼻、結節性癢疹、硬皮病、單純皰疹病毒或其組合。本發明專利技術進一步提供了產生單克隆抗體的雜交瘤。
【技術實現步驟摘要】
IL-31單克隆抗體及使用方法本專利技術是申請號為200680021182.4、申請日為2006年5月8日、專利技術名稱為 “IL-31單克隆抗體及使用方法”的中國專利申請的分案申請。
技術介紹
免疫系統具有廣泛的包括淋巴細胞在內的特定細胞類型。淋巴細胞決定宿主中免疫反應的特異性并包括兩種類型作為抗體生成細胞的前體的B淋巴細胞，和某些調節功能例如特異性免疫應答的產生所需的T淋巴細胞。成熟的T細胞可以被激活，即通過抗原或其它刺激激活，來產生例如細胞因子、生物化學信號分子或受體，它們進一步影響T細胞群的命運。B細胞可通過它們細胞表面上的受體(包括B細胞受體)和其它輔助分子 (accessory molecule)激活，來實施輔佐細胞(accessory cell)功能，例如細胞因子的產生。單核細胞/巨噬細胞和T-細胞可通過它們細胞表面上的受體激活，并通過將抗原遞呈至淋巴細胞而在免疫應答中起重要作用，而且還通過分泌眾多細胞因子而起淋巴細胞的輔佐細胞的作用。天然殺傷(NK)細胞與T細胞和B細胞具有共同的祖細胞(progenitor cell)，并在免疫監督中起作用。含有多達15%血液淋巴細胞的NK細胞不能表達抗原受體，并因此不會使用MHC識別作為結合至靶細胞的需要。NK細胞參與識別并殺死某些腫瘤細胞和病毒感染細胞。在體內，NK細胞被認為是需要被激活，然而，在體外，NK細胞已顯示可殺死一些類型的腫瘤細胞而無需激活。白細胞介素是介導免疫應答(包括炎癥)的一類細胞因子。白細胞介素介導多種炎性病理學。免疫應答的中心是T細胞，其產生許多細胞因子和對抗原的適應性免疫 (adaptive immunity)。已經將由T細胞產生的細胞因子分為1型和2型(Kelso，A. Immun. Cell Biol. 76 =300-317,1998)。1 型細胞因子包括 IL_2、IFN-γ、LT-α，并且參與了炎癥應答、病毒免疫、胞內寄生物免疫和同種異體移植物排斥。2型細胞因子包括IL-4、IL-5、 IL-6、IL-10和IL-13，并且參與了體液應答、蠕蟲免疫和變應性反應。1型和2型之間共有的細胞因子包括IL-3、GM-CSF和TNF- α。存在一些證據顯示，產生1型和2型的T細胞群優先遷移進不同類型的發炎的組織中。皮膚在免疫系統中起著重要的作用并由多層組成。表皮是表面層。表皮下面是真皮，一層結締組織。真皮下面是皮下組織，一層大量的脂肪組織。循環T淋巴細胞在正常和炎性條件下遷移至皮膚。皮膚淋巴細胞抗原(CLA)被認為是一種對皮膚具有趨向性的T 細Ifi白勺歸巢受體(homing receptor)。 Santamaria-Babi, L.，Eur. J. Dermatol. 14 :13—18， 2004。已知一些皮膚疾病表達高水平的CLA+T細胞，包括特應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性(skin-tropic)病毒和病毒相關的搔癢癥、白癜風、皮膚T 細胞淋巴瘤、斑禿(alopecia aerata)、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢疹以及大皰性類天皰瘡。存在對治療這類皮膚T細胞介導的疾病的需要。所證實了的細胞因子家族的體內活性顯示了其它細胞因子、細胞因子激動劑和細胞因子拮抗劑的巨大臨床潛力，以及對它們的需要。IL-31，一種新鑒定的細胞因子。 IL-31當在小鼠中過度表達時，導致皮炎樣癥狀。已經將皮膚歸巢T細胞和表皮角質細胞 (kerationcyte)牽連于人類皮膚疾病的病理學中。本專利技術通過提供致炎細胞因子IL-31的拮抗劑來解決這些需要。本專利技術的這種拮抗劑可阻斷、抑制、減少、對抗或中和IL-31的活性，包括可溶性IL-31RA受體和抗-IL-31中和抗體。本專利技術進一步提供了在炎性疾病中為此的用途，以及相關的組合物和方法。專利技術詳述在詳細陳述本專利技術之前，定義下列術語可能會有助于對它的理解如在此使用的，術語“抗體”包括多克隆抗體、親和-純化的多克隆抗體、單克隆抗體，以及抗原-結合片段，例如F(ab'蛋白水解片段。一般而言，工程化的完整抗體或片段，例如嵌合抗體、Fv片段、單鏈抗體等，以及合成的抗原_結合肽和多肽也包括在內。非人抗體可通過移植非人CDR至人的框架區和恒定區，或通過整合整個非人的可變結構域(任選通過置換暴露殘基用類似人的表面來“掩飾”它們，其中產物是一種“鑲嵌化的 (veneered)”的抗體)來進行人源化。在一些情況中，人源化抗體可在人可變區框架結構域中保留非-人殘基，以增強正常的結合特性。通過人源化抗體，可延長生物半衰期，并減小在施用給人時不利的免疫反應的可能性。術語“嵌合抗體”指其輕鏈和重鏈基因通常通過遺傳工程，從屬于不同種屬的免疫球蛋白可變區和恒定區基因構建而來的抗體。例如，可將來自小鼠單克隆抗體的基因的可變區片段與人恒定區片段，例如Yl和Y 3連接。因此，典型的治療性嵌合抗體是一種雜合蛋白，其由來自小鼠抗體的可變或抗原_結合結構域和來自人抗體的恒定結構域組成，雖然也可以使用其它哺乳動物物種。如在此使用的，術語“免疫球蛋白”指由基本上通過免疫球蛋白基因編碼的一種或多種多肽組成的蛋白質。一種形式的免疫球蛋白構成了抗體的基本結構單位。這種形式是一個四聚體并由相同的兩對免疫球蛋白鏈組成，每對鏈具有一條輕鏈和一條重鏈。在每對鏈中，輕鏈和重鏈的可變區一起負責結合至抗原，而恒定區負責抗體效應子作用。全長的免疫球蛋白“輕鏈”(約25Kd或214個氨基酸)由NH2-末端的可變區基因(約110個氨基酸)和COOH-末端的K或λ恒定區基因編碼。全長的免疫球蛋白“重鏈”(約50Kd或446個氨基酸)類似地由可變區基因(約116個氨基酸)和其它上述恒定區基因之一(約330個氨基酸)編碼。重鏈分為Υ、μ、α、δ或ε，并分別定義抗體的同種型為IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在輕鏈和重鏈內，可變區和恒定區由約12個或更多氨基酸的“J”區連接，且重鏈還包含約10個或更多氨基酸的“D”區。(通常參見，Fundamental Immunology (Paul, W. , ed. ,2nd ed. Raven Press, N. Y. (1989)，Ch. 7 (為所有目的通過全文引入作為參考)。免疫球蛋白的輕鏈或重鏈可變區由通過3個高可變區中斷的“框架”區組成。因此，術語“高可變區”指負責抗原結合的抗體的氨基酸殘基。高可變區含有來自“互補性決定區”或“CDR”的氨基酸殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基24-34 (Li)、50-56 (L2)和 89-97 (L3)以及重鏈可變結構域中的 31-35 (HI)、50-65(H2)和 95-102 (H3)) (Kaba t 等， Sequences of Proteins of Immunological interest,5thEd. Public Health Service,National Institutes of Health, Bethesda,Md. (1991))，和 / 或來自“高可變 loop 區”的那些殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基26-32(Ll)、50-52(L2)和91-96(L 3)以及重鏈可變結構域中的 26-32 (HI)、53-5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．單克隆抗體或其抗原結合片段，其中所述單克隆抗體或其抗原結合片段與由保藏在美國典型培養物保藏中心的具有ＡＴＣＣ專利保藏名稱ＰＴＡ－６８１５的雜交瘤產生的抗體競爭性結合氨基酸序列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２的第２７位殘基至１６４位殘基構成的多肽，其中所述單克隆抗體或其抗原結合片段具有１０８Ｍ－１或更大的與所述多肽的結合親和力，并且其中所述單克隆抗體或其抗原結合片段抑制所述多肽通過其同源受體進行的信號傳導。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：A·W·斯亞達克，J·比爾斯伯勒，E·弗洛爾凱維奇，A·C·哈倫，S·利內，
申請(專利權)人：津莫吉尼蒂克斯公司，
類型：發明
國別省市：US
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