替莫唑胺的可注射的胃腸外用藥物制劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及替莫唑胺的可注射的胃腸外用藥物制劑及其制備方法。所述藥物制劑其包含1)替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽；2)至少一種穩定劑；3)至少一種水性稀釋劑，其中所述的穩定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物。本發明專利技術還涉及含有所述藥物制劑的凍干粉和它們的制品。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種可注射的胃腸外用藥物制劑，其包含抗腫瘤藥替莫唑胺至少一種穩定劑和至少一種水性稀釋劑。
技術介紹
替莫唑胺(temozolomide)化學名：3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，由先靈葆雅公司開發。替莫唑胺適用于新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療；替莫唑胺還適用于常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。1998年替莫唑胺膠囊在歐盟首先上市，隨后1999年經美國FDA批準在美國上市。替莫唑胺是目前治療惡性腦瘤的一線藥物，被美國與歐洲醫學界評定為治療惡性腦瘤的“金標準”。目前國內替莫唑胺上市制劑為硬膠囊，口服制劑使用方便，口服后可被完全吸收，生物利用度高達98％，主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度惡心、嘔吐等副反應常見。這常常造成藥物吸收的波動，從而影響生物利用度。一些患者惡心、嘔吐反應過于嚴重而難以通過口服給藥，并且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能通過口服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺制劑。但是替莫唑胺在pH＜7下穩定，pH＞7時易分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產物，制備成為常規的靜脈注射液不能保證長期穩定性。為實現替莫唑胺的非胃腸道給藥，美國專利US6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液給藥的替莫唑胺制劑，但是，懸浮制劑并不理想，它可以導致血管堵塞。考慮到替莫唑胺在水溶液中不穩定的特性，因此將其通過冷凍干燥固化而制備成為無菌凍干粉臨用前將其使用注射用的水性稀釋劑重建得到能夠非胃腸道給藥的替莫唑胺注射劑，將是一個很好的策略。此外，美國專利US6987108(中國同族專利CN03804363.7)公開了一種替莫唑胺的凍干粉針劑，用于替莫唑胺的靜脈注射給藥。上述替莫唑胺的凍干粉在長期和加速條件下顏色能夠由白色變為淡粉色，這預示著其的質量或者穩定性可能存在一定問題。而凍干粉顏色的改變，易使患者懷疑藥品的質量，而降低病人的依從性和認可度。因此需要研究開發一種能夠保證替莫唑胺非胃腸道給藥，穩定的并且適合長期保存的技術及其制劑。
技術實現思路
本專利技術的主要目的是實現替莫唑胺的非胃腸道給藥，提供一種水溶性的，穩定的替莫唑胺藥物制劑，其制備方法，藥物制劑的冷凍干燥方法，凍干粉和它們的制品，包含重建到至少一種水性稀釋劑中的凍干粉的藥物制劑。本專利技術提供一種可注射的藥物制劑，包含：1)替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽；2)至少一種穩定劑；3)至少一種水性稀釋劑；其中所述的穩定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，優選選自維生素c、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物或它們的混合物。在本專利技術的藥物制劑中，所述的水性稀釋劑選自注射用水、生理鹽水、5％的右旋糖溶液或它們的混合物。在本專利技術的一個具體實施方案中，所述的藥物制劑還包含至少一種賦形劑。所述的賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環糊精、甘氨酸或它們的混合物，優選為甘露醇。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的藥物制劑還包含至少一種潤濕劑。所述的潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物，優選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它們的混合物，最優選為聚山梨醇酯-80。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的藥物制劑還包括至少一種緩沖劑。所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，優選選自檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，最優選為醋酸鹽或檸檬酸鹽。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的藥物制劑它還包括至少一種pH調節劑。所述的pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，優選為鹽酸或醋酸。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的藥物制劑的pH在2.0至6.0的范圍內，優選在2.5至4.5的范圍內，最優選在3.5至4.0的范圍內。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的穩定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸或醋酸的pH調節劑，至少一種選自檸檬酸鹽、醋酸鹽的緩沖劑和甘露醇。進一步，所述的替莫唑胺的含量為1wt％至50wt％，所述pH調節劑的含量為0.1wt％至20wt％，所述緩沖劑的含量為5wt％至60wt％，所述穩定劑的含量為4wt％至60wt％，所述甘露醇的含量為20wt％至80wt％。在本專利技術的另一個具體實施方案中，所述的穩定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸、醋酸pH調節劑，至少一種選自檸檬酸鹽或醋酸鹽緩沖劑，聚山梨醇酯和甘露醇。進一步所述替莫唑胺的含量為1wt％至50wt％，所述pH調節劑的含量為0.1wt％至20wt％，所述緩沖劑的含量為5wt％至60wt％，所述穩定劑的含量為2wt％至60wt％，所述的聚山梨醇酯的含量為1wt％至50wt％，所述的甘露醇的含量為20wt％至80wt％。用于本專利技術的術語“重量百分比”(wt％)是在藥物制劑的總重量的基礎上計算的。本專利技術另一方面涉及一種制備所述的可注射的藥物制劑的方法，包括下列步驟：1)將至少一種穩定劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，溶液溫度0-60℃，其中所述的穩定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．一種可注射的胃腸外用藥物制劑，包含：１）替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽；２）至少一種穩定劑３）至少一種水性稀釋劑；其中所述的穩定劑選自Ｌ－丙氨酸、Ｌ－甘氨酸、Ｌ－半胱氨酸、Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽無水物、Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、Ｓ－羧甲基－Ｌ－半胱氨酸、Ｌ－半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、Ｌ－半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素ｃ或它們的混合物，優選選自維生素ｃ、Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽無水物、Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽一水合物或它們的混合物。

【技術特征摘要】
1.一種可注射的胃腸外用藥物制劑，包含：
1)替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽；
2)至少一種穩定劑
3)至少一種水性稀釋劑；
其中所述的穩定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半
胱氨酸鹽酸鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、
S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸
鹽、維生素c或它們的混合物，優選選自維生素c、L-半胱氨酸鹽酸
鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物或它們的混合物。
2.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述
的水性稀釋劑選自注射用水、生理鹽水、生理糖鹽水、5％的右旋糖溶
液或它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包含至
少一種賦形劑。
4.根據權利要求3所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述
的賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗
糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環糊精、甘氨酸或它們
的混合物，優選為甘露醇。
5.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包含至
少一種潤濕劑。
6.根據權利要求5所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述
的潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、
膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物，優選選自聚山梨醇酯-20、
聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它們的混合物，最


優選為聚山梨醇酯-80。
7.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包括至
少一種緩沖劑。
8.根據權利要求7所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述
的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷
酸鹽或它們的混合物，優選選自檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的
混合物，最優選為醋酸鹽或檸檬酸鹽。
9.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，它還包括
至少一種pH調節劑。
10.根據權利要求9所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所
述的pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、
琥珀酸或它們的混合物，優選為鹽酸或醋酸。
11.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所
述制劑的pH在2.0至6.0的范圍內，優選在2.5至4.5的范圍內，最優
選在3.5至4.0的范圍內。
12.根據權利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所
述的穩定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸
鹽無水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-
半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫飄揚，張輝，吳玉霞，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：32